Antagonis reseptor

Antagonis akan mengeblok pengikatan agonis pada molekul reseptor, menghambat sinyal yang dihasilkan oleh kopling reseptor-agonis.

Antagonis reseptor adalah istilah dalam bidang ilmu farmakologi, terutama berhubungan dengan farmakodinamik yaitu ilmu yang mempelajari efek-efek biokimia dan fisiologi obat serta mekanisme kerja obat dalam tubuh. Antagonisme reseptor berkaitan dengan suatu keadaan ketika efek dari suatu obat menjadi berkurang atau hilang sama sekali yang disebabkan oleh keberadaan satu obat lainnya. Prosesnya berikatan dengan reseptor namun tidak menyebabkan aktivasi, menurunkan kemungkinan agonis akan berikatan pada reseptor, sehingga menghalangi kerjanya dengan secara efektif dengan cara melemahkan atau melepaskan dari sistem reseptor. Antagonis dibagi menjadi dua kelas bergantung pada apakah secara langsung bersaing dengan agonis untuk berikatan dengan reseptor atau tidak. Jika konsentrasi agonis tetap maka peningkatan konsentrasi antagonis akan kompetitif dan secara progresif menghambat respon agonis sehingga menyebabkan konsentrasi antagonis yang tinggi untuk mencegah respon secara total, proses ini berlangsung secara reversible (reaksi yang dapat dibalikkan). Reaksi sebaliknya terjadi, ketika konsentrasi agonis yang tinggi dapat menghambat efek konsentrasi tertentu antagonis, ini terjadi ketika reaksi berlangsung secara irreversible dan antagonis berikatan secara non kompetitif pada reseptor.

Tidak semua mekanisme antagonisme melibatkan interaksi obat dengan satu jenis reseptor, dan sebagian dari antagonisme sama sekali tidak melibatkan reseptor. Antagonisme kimiawi terjadi ketika dua obat bergabung membentuk suatu larutan sehingga efek obat yang aktif menjadi hilang, misalnya karena inaktivasi logam-logam berat seperti timah dan kadmium dengan pemberian chelating agent seperti dimercaprol yang akan mengikat erat ion-ion logam tersebut sehingga membentuk senyawa tidak aktif. Jenis lain antagonisme adalah antagonisme fisiologik yang digunakan untuk menjelaskan interaksi dari dua obat yang mempunyai efek yang berlawanan di dalam tubuh dan cenderung untuk meniadakan satu sama lainnya. Misalnya, adrenalin meningkatkan tekanan arteri dengan bekerja pada jantung dan pembuluh perifer, sedangkan histamin menurunkan tekanan arteri dengan cara vasodilatasi sehingga kedua obat saling bersaing satu sama lain.

Asal-usul kata

Kata antagonis dalam istilah farmasi berasal dari bahasa Yunani – antagonists, "lawan, pesaing, penjahat, musuh, saingan", yang berasal dari anti- ("melawan") dan agonizesthai ("bersaing untuk hadiah"). Antagonis ditemukan pada abad ke-20 oleh ahli biologi Amerika Bailey Edgren.

Reseptor

Reseptor adalah molekul protein besar yang dapat diaktifkan oleh pengikatan ligan seperti hormon atau obat. Reseptor dapat terikat membran, sebagai reseptor permukaan sel, atau di dalam sel sebagai reseptor intraseluler, misalnya reseptor estrogen. Pengikatan terjadi sebagai akibat interaksi non-kovalen antara reseptor dan ligannya, di lokasi yang disebut situs pengikatan pada reseptor. Sebuah reseptor mungkin mengandung satu atau lebih situs pengikatan untuk ligan yang berbeda. Pengikatan ke situs aktif pada reseptor mengatur aktivasi reseptor secara langsung. Aktivitas reseptor juga dapat diatur oleh pengikatan ligan ke situs lain pada reseptor, yaitu situs pengikatan alosterik. Antagonis memperantarai efeknya melalui interaksi reseptor dengan mencegah respons yang diinduksi agonis. Hal ini dapat dicapai dengan penempelan antagonis ke situs aktif atau situs alosterik. Selain itu, antagonis dapat berinteraksi di situs pengikatan unik yang biasanya tidak terlibat dalam regulasi biologis aktivitas reseptor untuk mengerahkan efeknya.

Istilah antagonis awalnya diciptakan untuk menggambarkan profil yang berbeda dari efek obat. Definisi biokimia dari antagonis reseptor diperkenalkan oleh Ariens dan Stephenson pada 1950-an. Definisi antagonis reseptor yang diterima saat ini didasarkan pada model hunian reseptor. Ini mempersempit definisi antagonisme untuk mempertimbangkan hanya senyawa-senyawa dengan aktivitas yang berlawanan pada reseptor tunggal. Agonis dianggap "menghidupkan" respons seluler tunggal dengan mengikat reseptor, sehingga memulai mekanisme biokimia untuk perubahan di dalam sel. Sedangkan antagonis dianggap "mematikan" respons itu dengan 'mengeblok' reseptor dari agonis. Definisi ini juga tetap digunakan untuk antagonis fisiologis, zat yang memiliki aksi fisiologis berlawanan, tetapi bekerja pada reseptor yang berbeda. Misalnya, histamin menurunkan tekanan arteri melalui vasodilatasi pada reseptor histamin H₁, sementara adrenalin meningkatkan tekanan arteri melalui vasokonstriksi yang diperantarai oleh aktivasi reseptor alfa-adrenergik.

Pemahaman kita tentang mekanisme aktivasi reseptor yang diinduksi obat, teori reseptor, dan definisi biokimia antagonis reseptor terus berkembang. Model dua bentuk (two-state) dari aktivasi reseptor telah menstimulasi munculnya model multi-state dengan adanya konformasi antara pada saat peralihan bentuk. Penemuan selektivitas fungsional dan bahwa konformasi reseptor spesifik ligan terjadi dan dapat mempengaruhi interaksi reseptor dengan sistem pembawa pesan kedua yang berbeda mengindikasikan bahwa obat dapat dirancang untuk mengaktifkan beberapa fungsi hilir reseptor tertentu secara spesifik. Ini berarti kemanjuran sebenarnya dapat bergantung pada tempat reseptor itu diekspresikan, mengubah pandangan bahwa kemanjuran pada reseptor adalah sifat obat yang tidak bergantung pada reseptor.

Farmakodinamik

Efikasi dan potensi

Menurut definisi, antagonis tidak menunjukkan efikasi (kemanjuran) untuk mengaktifkan reseptor yang diikat. Antagonis tidak mempertahankan kemampuan untuk mengaktifkan reseptor. Namun, begitu antagonis berikatan dengan reseptor, antagonis menghambat fungsi agonis, agonis terbalik, dan agonis parsial. Dalam uji antagonis fungsional, kurva dosis-respon mengukur efek kemampuan berbagai konsentrasi antagonis untuk membalikkan aktivitas agonis. Potensi antagonis biasanya ditentukan oleh konsentrasi penghambatan setengah maksimalnya (nilai IC₅₀). Ini dapat dihitung untuk antagonis tertentu dengan menentukan konsentrasi antagonis yang diperlukan untuk memperoleh setengah penghambatan respons biologis maksimum dari agonis. Menentukan nilai IC₅₀ berguna untuk membandingkan potensi obat dengan khasiat yang sama, serta kurva dosis-respon yang dihasilkan oleh kedua obat antagonis harus serupa. Semakin rendah IC₅₀ maka semakin besar potensi antagonis artinya semakin rendah konsentrasi obat yang diperlukan untuk menghambat respons biologis maksimum. Konsentrasi obat yang lebih rendah dapat dikaitkan dengan efek samping yang lebih sedikit.

Afinitas

Afinitas antagonis terhadap situs pengikatannya (K_i), yaitu kemampuan antagonis untuk berikatan dengan reseptor, akan menentukan durasi penghambatan aktivitas agonis. Afinitas antagonis dapat ditentukan secara eksperimental menggunakan regresi Schild atau untuk antagonis kompetitif dalam studi pengikatan radioligand menggunakan persamaan Cheng-Prusoff. Regresi Schild dapat digunakan untuk menentukan sifat antagonisme sebagai awalan apakah kompetitif atau non-kompetitif, dan penentuan K _i tidak tergantung pada afinitas, efikasi, atau konsentrasi agonis yang digunakan. Namun, penting bahwa keseimbangan telah tercapai. Efek desensitisasi reseptor dalam mencapai keseimbangan juga harus diperhitungkan. Konstanta afinitas antagonis yang menunjukkan dua atau lebih efek, seperti pada agen penghambat neuromuskular kompetitif yang juga mengeblok kanal ion serta pengikatan agonis antagonis, tidak dapat dianalisis menggunakan regresi Schild. Regresi Schild melibatkan perbandingan perubahan rasio dosis, rasio EC₅₀ dari agonis saja dibandingkan dengan EC₅₀ dengan adanya antagonis kompetitif seperti yang ditentukan pada kurva respons dosis. Mengubah jumlah antagonis yang digunakan dalam pengujian dapat mengubah rasio dosis. Dalam regresi Schild, plot dibuat dari log (rasio dosis-1) versus konsentrasi log antagonis untuk kisaran konsentrasi antagonis. Afinitas atau K_i ditentukan dari dimana garis memotong sumbu x pada plot regresi. Sedangkan, dengan regresi Schild, konsentrasi antagonis bervariasi dalam percobaan yang digunakan untuk menurunkan nilai K_i dari persamaan Cheng-Prusoff, pada konsentrasi agonis yang bervariasi. Afinitas untuk agonis dan antagonis kompetitif terkait dengan faktor Cheng-Prusoff digunakan untuk menghitung K_i (konstanta afinitas untuk antagonis) dari pergeseran IC₅₀ yang terjadi selama penghambatan kompetitif. Faktor Cheng-Prusoff memperhitungkan efek dari perubahan konsentrasi agonis dan afinitas agonis untuk reseptor pada penghambatan yang dihasilkan oleh antagonis kompetitif.

Jenis

Antagonis kompetitif

Plot antagonis kompetitif reversibel.

Antagonis kompetitif berikatan pada reseptor pada situs situs aktif yang sama dengan ligan atau agonis endogen, tetapi tanpa mengaktifkan reseptor. Agonis dan antagonis "bersaing" untuk tempat pengikatan pada reseptor. Setelah berikatan, antagonis akan mengeblok pengikatan agonis. Konsentrasi antagonis yang cukup akan menggantikan agonis dari situs pengikatan, menghasilkan frekuensi aktivasi reseptor yang lebih rendah. Tingkat aktivitas reseptor akan ditentukan oleh afinitas relatif setiap molekul untuk situs dan konsentrasi relatifnya. Konsentrasi agonis kompetitif yang tinggi akan meningkatkan proporsi reseptor yang ditempati agonis, konsentrasi antagonis yang lebih tinggi akan diperlukan untuk mendapatkan tingkat hunian situs pengikatan yang sama. Dalam uji fungsional menggunakan antagonis kompetitif, akan diamati pergeseran paralel kurva dosis-respons agonis tanpa perubahan respons maksimal.

Antagonis kompetitif digunakan untuk mencegah aktivitas obat, dan untuk membalikkan efek obat yang telah digunakan. Nalokson digunakan untuk membalikkan overdosis opioid yang disebabkan oleh obat-obatan seperti heroin atau morfin. Demikian pula, Ro15-4513 adalah penawar keracunan alkohol, dan flumazenil adalah penawar keracunan benzodiazepin.

Nalokson mengeblok reseptor opioid untuk menangkal keracunan buprenorfin

Antagonis kompetitif diklasifikasikan sebagai antagonis kompetitif reversibel (dapat diatasi) atau ireversibel (tidak dapat diatasi), tergantung pada bagaimana antagonis berinteraksi dengan target protein reseptornya. Antagonis reversibel, yang berikatan melalui gaya antarmolekul nonkovalen, pada akhirnya akan berdisosiasi dari reseptor, membebaskan reseptor untuk terikat lagi. Antagonis ireversibel berikatan melalui gaya antarmolekul kovalen. Karena tidak ada cukup energi bebas untuk memutuskan ikatan kovalen di lingkungan lokal, ikatan pada dasarnya "permanen", yang berarti kompleks reseptor-antagonis tidak akan pernah terdisosiasi. Dengan demikian, reseptor akan tetap diikat secara permanen sampai di-ubikitinasi dan dihancurkan.

Antagonis non-kompetitif

Antagonis non-kompetitif adalah jenis antagonis yang tidak dapat diatasi yang dapat beraksi dalam salah satu dari dua cara: dengan berikatan ke situs alosterik reseptor, atau dengan berikatan secara ireversibel ke situs aktif reseptor. Definisi sebelumnya telah dibakukan oleh IUPHAR, dan setara dengan antagonis yang disebut antagonis alosterik. Sementara mekanisme antagonisme berbeda dalam kedua fenomena ini, keduanya disebut "non-kompetitif" karena hasil akhir dari masing-masing secara fungsional sangat mirip. Pada antagonis kompetitif, antagonis mempengaruhi jumlah agonis yang diperlukan untuk mencapai respons maksimal tetapi tidak mempengaruhi besarnya respons maksimal. Sedangkan pada antagonis non-kompetitif, antagonis mengurangi besarnya respons maksimum yang dapat dicapai oleh sejumlah agonis. Sifat ini menjadi dasar dinamakan antagonis "non-kompetitif" karena efeknya tidak dapat ditiadakan, tidak peduli berapa banyak agonis yang ada. Dalam uji fungsional antagonis non-kompetitif, penekanan respons maksimal kurva dosis-respons agonis, dan dalam beberapa kasus didapat pergeseran ke kanan. Pergeseran ke kanan akan terjadi sebagai akibat dari reseptor cadangan, dan penghambatan respons agonis hanya akan terjadi ketika cadangan ini habis.

Antagonis un-kompetitif

Antagonis un-kompetitif berbeda dari antagonis non-kompetitif dalam hal mereka memerlukan aktivasi reseptor oleh agonis sebelum mereka dapat berikatan ke situs pengikatan alosterik yang terpisah. Jenis antagonisme ini menghasilkan profil kinetik di mana "jumlah antagonis yang sama mengeblok konsentrasi agonis yang lebih tinggi lebih baik daripada konsentrasi agonis yang lebih rendah". Memantin, digunakan dalam pengobatan penyakit Alzheimer, merupakan antagonis reseptor NMDA un-kompetitif.

Keterbalikkan

Banyak antagonis merupakan antagonis reversibel yang seperti kebanyakan agonis, akan mengikat dan melepaskan reseptor pada kecepatan yang ditentukan oleh kinetika reseptor-ligan.

Antagonis ireversibel berikatan dengan reseptor melalui ikatan kovalen, dan secara umum tidak dapat dihilangkan. Sehingga durasi efek antagonis dalam menonaktifkan reseptor ditentukan oleh tingkat pergantian reseptor atau tingkat sintesis reseptor baru. Fenoksibenzamin merupakan contoh dari pengeblok reseptor adrenergik alfa ireversibel yang secara permanen mengikat reseptor adrenergik, mencegah adrenalin dan noradrenalin berikatan pada reseptor. Inaktivasi reseptor biasanya menekan dari respon maksimal kurva dosis-respons agonis, dan pergeseran ke kanan pada kurva terjadi jika ada cadangan reseptor serupa dengan antagonis non-kompetitif. Langkah pembersihan dalam pengujian biasanya akan membedakan antara obat antagonis non-kompetitif dan ireversibel, karena efek antagonis non-kompetitif bersifat reversibel dan aktivitas agonis akan dipulihkan.

Antagonis kompetitif ireversibel juga melibatkan persaingan antara agonis dan antagonis reseptor, tetapi berbeda pada tingkat ikatan kovalen dan tergantung pada afinitas dan reaktivitas antagonis. Untuk beberapa antagonis, mungkin ada perbedaan periode di mana mereka berperilaku kompetitif dan bebas bergabung dan memisahkan dari reseptor, yang ditentukan oleh kinetika reseptor-ligan. Namun, jika sudah terjadi ikatan ireversibel, reseptor dinonaktifkan dan terdegradasi. Adapun antagonis non-kompetitif dan antagonis ireversibel dalam uji fungsional dengan obat antagonis kompetitif ireversibel, mungkin ada pergeseran kurva konsentrasi-efek log ke kanan, tetapi secara umum akan didapat penurunan kemiringan dan efek maksimum.