Bupropion

Bupropion

campuran 1 : 1 (rasemat)
Nama sistematis (IUPAC)
(RS)-2-(tert-Butilamino)-1-(3-klorofenil)propan-1-on
Data klinis
Nama dagang	Wellbutrin, Zyban, lainnya
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a695033
Data lisensi	US FDA:link
Kat. kehamilan	B2(AU) C(US)
Status hukum	Harus dengan resep dokter (S4) (AU) ℞-only (CA) POM (UK) ℞-only (US)
Kemungkinan ketergantungan	Tidak ada hingga sangat rendah
Rute	Medis: melalui mulut Rekreasional: melalui mulut, dihirup, intravena
Data farmakokinetik
Ikatan protein	84% (bupropion), 77% (metabolit hidroksibupropion), 42% (metabolit treohidrobupropion)
Metabolisme	Hati (terutama hidroksilasi yang dimediasi-CYP2B6, namun dengan beberapa kontribusi dari CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP3A4, CYP2E1 dan CYP2C19)
Waktu paruh	12–30 jam
Ekskresi	Ginjal (87%; 0.5% tidak mengalami perubahan), feses (10%)
Pengenal
Nomor CAS	34911-55-2 Y[PubChem]
Kode ATC	N06AX12
PubChem	CID 444
Ligan IUPHAR	7135
DrugBank	DB01156
ChemSpider	431 Y
UNII	01ZG3TPX31 Y
KEGG	D07591 Y
ChEBI	CHEBI:3219 Y
ChEMBL	CHEMBL894 Y
Sinonim	Amfebutamon; 3-Kloro-N-tert-butil-β-keto-α-metilfenetilamina; 3-Kloro-N-tert-butilkatinona; Bupropion hidroklorida
Data kimia
Rumus	C13H18ClNO
Massa mol.	239.74 g/mol
SMILES	eMolecules & PubChem
InChI InChI=1S/C13H18ClNO/c1-9(15-13(2,3)4)12(16)10-6-5-7-11(14)8-10/h5-9,15H,1-4H3 Y Key:SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N Y

Bupropion, diperdagangkan dengan merek Wellbutrin dan Zyban diantara merek lainnya, adalah suatu obat yang utamanya digunakan untuk mengobati gangguan depresi mayor dan untuk mendukung penghentian merokok. Obat ini merupakan antidepresan yang efektif diantara jenisnya, tetapi juga digunakan sebagai obat tambahan dalam kasus respon yang tidak lengkap untuk lini pertama antidepresan SSRI. Bupropion dikonsumsi dalam bentuk tablet dan hanya tersedia dengan resep dokter di sebagian besar negara.

Efek samping yang umum dari penggunaan obat ini diantaranya mulut kering, sulit tidur, agitasi, dan sakit kepala. Efek samping serius diantaranya peningkatan risiko kejang epilepsi serta bunuh diri. Resiko kejang menyebabkan obat ini ditarik dari pasar untuk beberapa waktu dan kemudian dosis yang dianjurkan dikurangi. Dibandingkan dengan beberapa antidepresan lain, obat ini tidak menyebabkan disfungsi seksual atau kantuk berlebihan, serta dapat menyebabkan penurunan berat badan. Tidak jelas apakah penggunaan obat ini aman selama masa kehamilan atau menyusui.

Bupropion adalah suatu antidepresan atipikal. Senyawa ini berperan sebagai inhibitor serapan balik norepinefrin–dopamina (NDRI) serta antagonis nikotinat. Secara kimia, bupropion merupakan aminoketon yang tergolong dalam kelas katinona tersubstitusi serta mirip dengan fenetilamina.

Bupropion pertama kali dibuat oleh Nariman Mehta dan dipatenkan oleh Burroughs Wellcome pada tahun 1974. Senyawa ini disetujui pertama kali untuk digunakan sebagai pengobatan di Amerika Serikat tahun 1985. Obat ini mulanya disebut dengan nama generik amfebutamon, sebelum nama tersebut diganti pada tahun 2000. Di Amerika Serikat biaya grosir obat ini per dosis kurang dari US$ 0,50 pada tahun 2018. Pada tahun 2016 obat ini menempati urutan ke-28 sebagai obat yang paling sering diresepkan serta antidepresan ke-4 yang paling sering diresepkan di Amerika Serikat dengan lebih dari 23 juta resep.

Kontraindikasi

Etiket obat menyarankan agar bupropion tidak boleh diresepkan untuk individu yang menderita epilepsi atau kondisi lain yang menurunkan ambang kejang, seperti anoreksia nervosa, bulimia nervosa, tumor otak aktif, atau penggunaan bersamaan dengan konsumsi alkohol dan/atau benzodiazepin. Obat ini harus dihindari pada individu yang juga menggunakan MAOI. Ketika beralih dari MAOI ke bupropion, penting untuk memasukkan periode pembersihan sekitar dua minggu antara peralihan penggunaan kedua obat tersebut. Etiket obat juga merekomendasikan bahwa kewaspadaan harus dilakukan ketika menangani individu dengan kerusakan hati, penyakit ginjal parah, dan hipertensi parah, serta pada anak-anak, remaja dan dewasa muda karena peningkatan risiko bunuh diri.

Interaksi

Karena bupropion dimetabolisme menjadi hidroksibupropion oleh enzim CYP2B6, interaksi obat dengan inhibitor CYP2B6 dimungkinkan: hal ini termasuk obat-obatan seperti paroxetine, sertraline, fluoxetine, diazepam, clopidogrel, dan orphenadrine. Hasil yang diharapkan adalah peningkatan bupropion dan penurunan konsentrasi hidroksibupropion dalam darah. Efek sebaliknya (penurunan bupropion dan peningkatan hidroksibupropion) dapat diharapkan dengan induser CYP2B6, seperti karbamazepin, klotrimazol, rifampisin, ritonavir, St. John's wort, fenobarbital, fenitoin dan lainnya. Sebaliknya, karena bupropion sendiri merupakan penghambat kuat CYP2D6 (K_i = 21 μM), seperti halnya metabolit aktifnya, hidroksibupropion (K_i = 13.3 μM), ia dapat memperlambat pembersihan obat lain yang dimetabolisme oleh enzim ini. Sebagai contoh, rasio dekstrometorfan (obat yang sebagian besar dimetabolisme oleh CYP2D6) terhadap metabolit dekstrorfan utamanya meningkat sekitar 35 kali lipat ketika diberikan kepada individu yang diobati dengan bupropion sebanyak 300 mg/hari, menunjukkan interaksi obat tersebut dengan obat generik.

Bupropion menurunkan ambang kejang epilepsi, dan karena itu berpotensi berinteraksi dengan obat lain yang juga menurunkannya, seperti agen karbapenem, kolinergik, fluorokuinolona, interferon, klorokuina, meflokuina, lindan, teofilina, kortikosteroid sistemik (misalnya, prednison), dan beberapa antidepresan trisiklik (misalnya, klomipramina). Informasi peresepan merekomendasikan meminimalkan konsumsi alkohol, karena dalam kasus yang jarang bupropion mengurangi toleransi alkohol, dan karena penggunaan alkohol yang berlebihan dapat menurunkan ambang kejang.

Perhatian harus diberikan ketika menggabungkan bupropion dengan inhibitor monoamina oksidase (MAOI), karena dapat mengakibatkan krisis hipertensi.

Farmakologi

Farmakodinamika

Bupropion adalah suatu inhibitor serapan balik norepinefrin-dopamin (NDRI). Senyawa ini juga diketahui bertindak sebagai agen pelepas dopamin dan norepinefrin (NDRA), serupa dengan katinona lainnya. Namun, ketika dicerna secara oral oleh manusia, bupropion secara luas diubah dalam tubuh menjadi beberapa metabolit aktif dengan aktivitas yang berbeda dan pengaruh pada efek obat selama metabolisme jalur pertama. Metabolit ini hadir dalam konsentrasi yang jauh lebih tinggi di dalam tubuh dibandingkan dengan bupropion itu sendiri. Contoh paling penting adalah metabolit utama bupropion, hidroksibupropion, inhibitor serapan balik norepinefrin selektif (dan tampaknya agen pelepas) serta antagonis reseptor asetilkolin nikotinat (nAChR) yang tidak memiliki tindakan dopaminergik yang signifikan, dan yang, dengan pengobatan bupropion secara oral, dapat mencapai area dibawah kurva (AUC) konsentrasi plasma yang 16–20 kali lebih besar dari bupropion itu sendiri. Oleh karena itu, efek bupropion tidak dapat dipahami kecuali metabolismenya juga dipertimbangkan.

Mekanisme aksi

Bupropion menyebabkan aktivitas antidepresan karena secara selektif menghambat ambilan kembali dopamin dan noradrenalin. Bupropion juga dapat merangsang pelepasan noradrenalin dan dopamin dari neuron presinaptik. Metabolit utama senyawa ini, hidroksibupropion memiliki efek yang sama dengan bupropion untuk menghambat ambilan kembali noradrenalin dan dopamin, sehingga memperpanjang durasi kerja obat. Bupropion juga merupakan antagonis non-kompetitif dari reseptor asetilkolin nikotinik sehingga membantu individu untuk berhenti merokok karena pengikatan obat pada reseptor ini menyebabkan aktivasi dan mengurangi keinginan untuk merokok.

Farmakokinetika

Aktivitas biologis bupropion dapat dikaitkan dengan derajat yang signifikan dengan metabolit aktifnya, khususnya S,S-hidroksibupropion. GlaxoSmithKline mengembangkan metabolit ini sebagai obat terpisah yang disebut radafaxine, tetapi pengembangan dihentikan pada tahun 2006 karena "penilaian risiko/manfaat yang tidak menguntungkan".

Bupropion dimetabolisme menjadi hidroksibupropion oleh CYP2B6, suatu isozim dari sistem sitokrom P450. Alkohol menyebabkan peningkatan CYP2B6 di hati, dan individu dengan riwayat penggunaan alkohol memetabolisme bupropion lebih cepat. Bupropion dimetabolisme menjadi treo-hidrobupropion melalui kortison reduktase.

Metabolisme bupropion sangat bervariasi: dosis efektif bupropion yang diterima oleh individu yang menelan jumlah obat yang sama dapat berbeda sebanyak 5.5 kali dengan waktu paruh 12–30 jam), sementara dosis efektif hidroksibupropion dapat berbeda hingga 7.5 kali (dengan waktu paruh 15–25 jam). Berdasarkan hal ini, beberapa peneliti menganjurkan pemantauan tingkat bupropion dan hidroksibupropion dalam darah. Waktu paruh eritrohidrobupropion dan treohidrobupropion secara kasar adalah sebesar 23–43 jam serta 24–50 jam berturut-turut.

Telah dilaporkan kasus tes amfetamin urin positif palsu pada individu yang menggunakan bupropion.

Pada tahun 2016, tiga metabolit utama bupropion baru, semua terbentuk secara eksklusif oleh CYP2C19, diidentifikasi. Metabolit tersebut termasuk 4'-OH-bupropion, eritro-4'-OH-hidrobupropion dan treo-4'-OH-hidrobupropion, serta mewakili 24% dosis bupropion yang diekskresi dalam urin. Sebagai perbandingan, bupropion dan tiga metabolit primer yang diketahui sebelumnya, hidroksibupropion, treohidrobupropion, dan eritrohidrobupropion mewakili 23% dosis bupropion yang diekskresi dalam urin.

Kimia

Bupropion adalah suatu aminoketon monosiklik yang tergolong dalam kelas katinona tersubstitusi dan yang lebih umum dalam kelas fenetilamina tersubstitusi.

Sintesis

Senyawa ini disintesis dalam dua tahapan kimia yang dimulai dari 3'-kloro-propiofenon. Posisi alfa yang berdekatan dengan keton pertama kali dibrominasi kemudian diikuti dengan substitusi nukleofilik dari alfa-bromoketon yang dihasilkan dengan t-butilamina dan direaksikan dengan asam klorida untuk menghasilkan bupropion sebagai garam hidroklorida dengan rendemen akhir 75–85%.

3'-Chloro-propiophenone 3'-Chloro-2-bromopropiophenone Bupropion hydrochloride Diagram berikut memperlihatkan sintesis bupropion melalui 3'-kloro-propiofenon.

Sejarah

Sebuah profil perbandingan bioekuivalensi dari 150 mg bupropion yang diproduksi Impax Laboratories bagi Teva dan Biovail bagi GlaxoSmithKline.

Bupropion ditemukan oleh Nariman Mehta dari Burroughs Wellcome (sekarang GlaxoSmithKline) pada tahun 1969, dan paten terhadap senyawa ini diberikan pada tahun 1974. Senyawa ini disetujui penggunaannya oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) sebagai antidepresan pada 30 Desember 1985, dan diperdagangkan dengan merek Wellbutrin. Namun, kejadian kejang epilepsi yang signifikan pada dosis yang direkomendasikan menyebabkan penarikan obat ini pada tahun 1986. Selanjutnya, risiko kejang ditemukan sangat tergantung pada dosis yang diberikan, dan bupropion diperkenalkan kembali pada pasien, dipasarkan kembali pada tahun 1989 dengan menurunkan dosis harian maksimum yang direkomendasikan.

Pada April 2008, FDA menyetujui formulasi bupropion sebagai garam hidrobromida dan bukan garam hidroklorida, untuk dijual dengan nama Aplenzin oleh Sanofi-Aventis.

Pada tahun 2012, Departemen Kehakiman Amerika Serikat mengumumkan bahwa GlaxoSmithKline telah setuju untuk mengaku bersalah dan membayar denda US$ 3 miliar, sebagian akibat mempromosikan penggunaan Wellbutrin yang tidak disetujui untuk penurunan berat badan dan disfungsi seksual.

Masyarakat dan budaya

Merek dagang

Senyawa ini dijual dengan banyak nama dagang di seluruh dunia dan digabungkan bersama dengan naltrexone.

Status hukum

Di Rusia bupropion dilarang penggunaannya karena digolongkan sebagai narkotika (turunan metkatinona).

Pranala luar

Wikimedia Commons memiliki media mengenai Bupropion.

• Bupropion di Curlie (dari DMOZ)
• (Inggris) Daftar nama dagang internasional bagi bupropion