Penekan tumor

Gen penekan tumor, atau antionkogen, adalah gen seluler yang secara normal berfungsi untuk mencegah perkembangan tumor. Ketika gen ini bermutasi menyebabkan kehilangan atau penurunan fungsinya, sel dapat berkembang menjadi kanker, biasanya dalam kombinasi dengan perubahan genetik lainnya. Hilangnya gen-gen ini mungkin bahkan lebih penting daripada aktivasi proto-onkogen/onkogen untuk pembentukan berbagai jenis sel kanker manusia. Gen penekan tumor dapat dikelompokkan menjadi beberapa kategori seperti gen caretaker, gen gatekeeper, dan gen landscaper.

Hipotesis dua tumbukan

Model penekanan tumor

Gen penekan tumor umumnya mengikuti "hipotesis dua tumbukan," yang menyiratkan bahwa untuk memunculkan efek, kedua alel yang menyandi protein tertentu harus terpengaruhi. Jika hanya satu alel untuk gen yang rusak, maka alel yang kedua masih dapat menghasilkan protein dengan benar. Dengan kata lain, alel penekan tumor mutan biasanya resesif sedangkan alel onkogen mutan biasanya dominan.

Hipotesis dua tumbukan pertama kali diusulkan oleh AG Knudson untuk kasus retinoblastoma. Knudson mengamati bahwa usia munculnya retinoblastoma mengikuti kinetika orde 2, menyiratkan bahwa diperlukan dua peristiwa genetik independen. Dia mengamati bahwa hal ini konsisten dengan mutasi resesif yang melibatkan gen tunggal, tetapi membutuhkan mutasi bialelik. Mutasi onkogen, sebaliknya, umumnya melibatkan alel tunggal karena mereka adalah mutasi peroleh fungsi.

Ada pengecualian untuk aturan "dua tumbukan" untuk penekan tumor, seperti mutasi tertentu dalam produk gen p53. Mutasi p53 dapat berfungsi sebagai "negatif dominan," yang berarti bahwa protein p53 bermutasi dapat mencegah fungsi protein normal dari alel yang tidak bermutasi.

Gen penekan tumor lain yang merupakan pengecualian terhadap aturan "dua tumbukan" adalah gen yang menunjukkan haploinsufisiensi, termasuk PTCH pada medulloblastoma dan NF1 pada neurofibroma. Contohnya adalah penghambat siklus sel p27Kip1, di mana mutasi alel tunggal menyebabkan peningkatan kerentanan terhadap karsinogen.

Fungsi

Gen penekan tumor, atau lebih tepatnya, protein yang disandinya, memiliki efek redaman atau represif pada pengaturan siklus sel atau mempromosikan apoptosis, dan terkadang memengaruhi keduanya. Fungsi protein penekan tumor terbagi dalam beberapa kategori yaitu:

1. Represi gen yang penting untuk kelanjutan siklus sel. Jika gen-gen ini tidak diekspresikan, siklus sel tidak berlanjut, secara efektif menghambat pembelahan sel.
2. Menggabungkan siklus sel dengan kerusakan DNA . Selama ada DNA yang rusak di dalam sel, seharusnya tidak membelah. Jika kerusakan dapat diperbaiki, siklus sel dapat berlanjut.
3. Jika kerusakan tidak dapat diperbaiki, sel harus memulai apoptosis (kematian sel terprogram) untuk menghilangkan ancaman yang ditimbulkannya demi kelangsungan hidup organisme.
4. Beberapa protein yang terlibat dalam adhesi sel mencegah sel-sel tumor menyebar, menghambat penghambatan kontak, dan menghambat metastasis. Protein ini dikenal sebagai penekan metastasis.
5. Protein perbaikan DNA biasanya diklasifikasikan sebagai penekan tumor juga, karena mutasi pada gen mereka meningkatkan risiko kanker, misalnya mutasi pada HNPCC, MEN1, dan BRCA. Selan itu, peningkatan laju mutasi dari penurunan perbaikan DNA menyebabkan peningkatan inaktivasi penekan tumor lain dan aktivasi onkogen.

Contoh

Protein penekan tumor pertama yang ditemukan adalah protein retinoblastoma (pRb) pada retinoblastoma manusia; namun, bukti terbaru juga melibatkan pRb sebagai faktor kelangsungan hidup tumor.

Penekan tumor penting lainnya adalah protein penekan tumor p53 yang disandi oleh gen TP53. Hilangnya homozigot p53 ditemukan pada 65% kanker usus besar, 30-50% kanker payudara, dan 50% kanker paru-paru. P53 bermutasi juga terlibat dalam patofisiologi leukemia, limfoma, sarkoma, dan tumor neurogenik. Kelainan gen p53 dapat diwariskan pada sindrom Li-Fraumeni (LFS), yang meningkatkan risiko terkena berbagai jenis kanker.

PTEN bertindak dengan menentang aksi PI3K, yang penting untuk aktivasi Akt anti-apoptosis dan pro-tumorogenik.

Karena biaya sekuensing DNA saat ini lebih terjangkau, banyak gen-gen pada kanker telah diurutkan, dan ditemukan banyak penekan tumor baru. Di antara gen yang paling sering bermutasi adalah komponen kompleks remodeling kromatin SWI/SNF, yang hilang pada sekitar 20% tumor.

Contoh lain penekan tumor yaitu pVHL, APC, CD95, ST5, YPEL3, ST7, dan ST14.