Sindrom Wiskott–Aldrich

Sindrom Wiskott-Aldrich
Sindrom Wiskott–Aldrich memiliki pola turunan resesif terkait kromosom-X
Informasi umum
Spesialisasi	Imunologi

Sindrom Wiskott–Aldrich (WAS) adalah penyakit resesif terkait kromosom X yang jarang terjadi yang ditandai oleh eksema, trombositopenia (jumlah trombosit rendah), defisiensi imun, dan diare berdarah (sekunder akibat trombositopenia). Penyakit ini juga kadang-kadang disebut sindrom imunodefisiensi eksim-trombositopenia sesuai dengan deskripsi asli Aldrich pada tahun 1954. Gangguan terkait WAS dari X-linked thrombocytopenia (XLT) dan X-linked congenital neutropenia (XLN) dapat menunjukkan gejala yang serupa tetapi kurang parah dan disebabkan oleh mutasi gen yang sama.

Tanda dan gejala

WAS paling sering terjadi pada pria karena pola resesif terkait kromosom-X, yang memengaruhi antara 1 dan 10 pria per juta. Tanda-tanda pertama biasanya petekia dan memar, yang dihasilkan dari jumlah trombosit yang rendah (yaitu trombositopenia ). Perdarahan hidung spontan dan diare berdarah juga sering terjadi dan eksim biasanya berkembang dalam bulan pertama kehidupan. Bakteri berulang infeksi berkembang dengan tiga bulan. Mayoritas anak-anak dengan WAS mengalami setidaknya satu gangguan autoimun, dan kanker (terutama limfoma dan leukemia) berkembang hingga sepertiga dari pasien. Kadar Immunoglobulin M (IgM) berkurang, IgA dan IgE meningkat, dan kadar IgG bisa normal, berkurang, atau meningkat. Selain trombositopenia, pasien WAS memiliki trombosit kecil abnormal (yaitu mikrothrombosit) dan ~ 30% juga mengalami peningkatan jumlah eosinofil (yaitu eosinofilia).

Patofisiologi

Mikrotrombosit yang terlihat pada pasien WAS juga tampak pada penyakit lainnya yaitu defisiensi ARPC1B. Pada kedua penyakit tersebut, platelet yang rusak diperkirakan dikeluarkan dari sirkulasi oleh limpa dan/atau hati, yang menyebabkan jumlah platelet yang rendah. Pasien-pasien WAS mengalami peningkatan kerentanan terhadap infeksi, terutama pada telinga dan sinus, dan defisiensi imun ini dikaitkan dengan penurunan produksi antibodi dan ketidakmampuan sel T untuk memerangi infeksi secara efektif.

Genetika

WAS dikaitkan dengan mutasi pada gen pada lengan pendek kromosom X (Xp11.23) yang awalnya disebut gen protein sindrom Wiskott-Aldrich dan secara resmi dikenal sebagai WAS (Gene ID: 7454). Gen WAS menyediakan instruksi untuk membuat protein yang disebut WASP. Protein ini mengandung 502 asam amino dan terutama diekspresikan dalam sel hematopoietik (sel-sel di sumsum tulang yang berkembang menjadi sel darah). WASP terlibat dalam menyampaikan sinyal dari permukaan sel darah ke sitoskeleton aktin, yang merupakan jaringan serat yang membentuk kerangka struktural sel. Polimerisasi aktin berperan sebagai faktor pemicu nukleasi untuk kompleks Arp2/3, yang menghasilkan filamen aktin bercabang. Beberapa protein dapat berfungsi sebagai faktor pemicu nukleasi, dan telah diamati bahwa pada platelet penderita sindrom ini, fungsi kompleks Arp2/3-nya normal, menunjukkan bahwa WASP tidak diperlukan untuk aktivasi dalam trombosit. Pada sel T, WASP penting karena diketahui diaktifkan melalui jalur pensinyalan reseptor sel T untuk menginduksi pengaturan sitoskeleton aktin kortikal yang bertanggung jawab untuk membentuk sinapsis imunologis.

Mutasi gen WAS yang menyebabkan sindrom Wiskott-Aldrich menyebabkan kerja protein WASP kurang fungsional. Kehilangan pensinyalan WASP mengganggu fungsi sitoskeleton aktin dalam perkembangan sel darah. Sel darah putih yang kekurangan WASP memiliki kemampuan menurun untuk merespons lingkungan mereka dan membentuk sinaps imunologis. Akibatnya, sel darah putih kurang mampu menanggapi patogen asing, menyebabkan banyak masalah kekebalan tubuh terkait dengan sindrom Wiskott-Aldrich. Demikian pula, kurangnya fungsional WASP pada platelet (trombosit) mengganggu perkembangannya, menyebabkan ukuran berkurang dan kematian sel dini.

Trombositopenia terkait kromosom X juga terkait dengan mutasi WAS, meskipun berbeda dari yang menyebabkan WAS full-blown. Neutropenia terkait kromosom X yang langka juga telah dikaitkan dengan subset spesifik dari mutasi WAS . Karena ketiganya memiliki penyebab genetik yang sama, sindrom Wiskott-Aldrich, trombositopenia terkait-X, dan neutropenia bawaan yang berat kadang-kadang secara kolektif disebut sebagai gangguan terkait WAS.

Tingkat keparahan gejala yang dihasilkan oleh mutasi WAS berkorelasi dengan efeknya pada WASP. Alel yang tidak menghasilkan atau protein terpotong memiliki efek lebih parah daripada mutasi missense. Meskipun penyakit autoimun dan keganasan dapat terjadi dengan kedua jenis mutasi, pasien dengan WASP terpotong, membawa risiko yang lebih tinggi. Kerusakan pada molekul CD43 juga telah ditemukan pada pasien WAS.

Epidemiologi

Perkiraan kejadian sindrom Wiskott-Aldrich di Amerika Serikat adalah satu dari 250.000 kelahiran pria yang hidup. Tidak ada pengaruh faktor geografis.

Sejarah

Sindrom ini dinamai setelah Dr. Robert Anderson Aldrich (1917-1998), seorang dokter anak Amerika yang menggambarkan penyakit ini dalam keluarga Belanda-Amerika pada tahun 1954, dan Dr. Alfred Wiskott (1898–1978), seorang dokter anak Jerman yang pertama kali memperhatikan sindrom ini pada tahun 1937. Wiskott menggambarkan tiga saudara laki-laki dengan penyakit serupa, yang saudara perempuannya tidak terpengaruh. Pada tahun 2006, sebuah kelompok penelitian Jerman menganalisis anggota keluarga dari tiga kasus Wiskott, dan menduga mereka mungkin berbagi mutasi frameshift baru pada ekson pertama gen WASp.