BCAR1 (Breast cancer anti-estrogen resistance protein 1) atau p130Cas merupakan protein yang pada manusia disandikan oleh gen BCAR1. BCAR1 adalah molekul adaptor yang diekspresikan di mana-mana yang awalnya diidentifikasi sebagai substrat utama v-Src dan v-Crk. p130Cas/BCAR1 milik famili Cas dari protein adaptor dan dapat bertindak sebagai protein docking untuk beberapa mitra pensinyalan. Karena kemampuannya untuk berkaitan dengan banyak mitra pensinyalan, p130Cas/BCAR1 berkontribusi pada regulasi terhadap berbagai jalur pensinyalan yang mengarah ke adhesi sel, migrasi, invasi, apoptosis, hipoksia, dan kekuatan mekanik. p130Cas/BCAR1 berperan dalam transformasi sel dan perkembangan kanker serta perubahan ekspresi p130Cas/BCAR1 dan aktivasi yang dihasilkan dari pensinyalan selektif adalah penentu terjadinya berbagai jenis tumor manusia.
Gen
BCAR1 terlokalisasi pada kromosom 16 pada daerah q, pada untai negatif dan terdiri dari tujuh ekson. Delapan isoform gen yang berbeda telah diidentifikasi yang memiliki urutan yang sama mulai dari ekson kedua dan seterusnya, tetapi dicirikan oleh berbagai situs awal. Isoform terpanjang disebut BCAR1-iso1 (RefSeq NM_001170714.1) dan panjangnya 916 asam amino, isoform pendek lainnya dimulai dengan alternatif pertama ekson.
Famili Cas
Cas (Crk-associated substrate) adalah substrat penting bagi Src. Cas secara dominan terlokalisasi dalam adhesi fokal dari sel-sel yang melekat dan memainkan peran penting dalam kontrol yang diperantarai integrin terhadap perilaku sel. Protein Cas ini memiliki homologi struktural yang tinggi, ditandai dengan adanya domain interaksi beberapa protein dan motif fosforilasi tempat anggota famili Cas dapat merekrut protein efektor. Namun, meskipun tingkat kesamaannya tinggi, ekspresi temporal, distribusi jaringan, dan peran fungsionalnya berbeda dan tidak tumpang tindih. Khususnya, knock-out p130Cas/BCAR1 pada tikus adalah embrionik yang mematikan, menunjukkan bahwa anggota famili lainnya tidak menunjukkan peran yang tumpang tindih dalam perkembangan.
Famili Cas terdiri dari empat anggota yaitu:
- p130Cas/BCAR1
- NEDD9 (Neural precursor cell expressed, developmentally down-regulated 9, juga disebut Human enhancer of filamentation 1
- HEF-1 atau Cas-L), EFS (Embryonal Fyn-associated substrate)
- CASS4 (Cas scaffolding protein family member 4).
p130Cas/BCAR1 adalah anggota keluarga CAS dari protein adaptor yang dicirikan oleh adanya beberapa motif lestari untuk interaksi protein-protein, dan oleh fosforilasi tirosin dan serin yang luas.
Struktur
p130Cas/BCAR1 adalah protein perancah yang ditandai oleh beberapa domain struktural. Ia memiliki domain amino N-terminal Src-homology 3 domain (SH3), diikuti oleh domain proline-rich (PRR) dan domain substrat (SD). Domain substrat terdiri dari 15 pengulangan motif fosforilasi konsensus YxxP untuk kinase keluarga Src (SFK). Mengikuti domain substrat adalah domain kaya serin, yang membentuk bundel empat heliks. Ini bertindak sebagai motif interaksi protein, mirip dengan yang ditemukan dalam protein terkait adhesi lainnya seperti focal adhesion kinase (FAK) dan vinculin. Urutan terminal karboksi yang tersisa berisi domain pengikatan Src bipartit (residu 681-713) yang mampu mengikat domain SH2 dan SH3 di Src. p130Cas/BCAR1 dapat mengalami perubahan besar dalam fosforilasi tirosin yang terjadi terutama dalam 15 pengulangan YxxP dalam domain substrat dan mewakili modifikasi utama pasca-translasi p130Cas/BCAR1. Fosforilasi tirosin p130Cas/BCAR1 dapat dihasilkan dari beragam rangsangan ekstraseluler, termasuk faktor pertumbuhan, aktivasi integrin, hormon vasoaktif, dan ligan peptida untuk reseptor terhubung protein G. Stimulus ini memicu fosforilasi tirosin p130Cas/BCAR1 dan translokasi dari sitosol ke membran sel.
Pensinyalan melibatkan p130Cas
Karena kapasitas p130Cas/BCAR1, sebagai protein adaptor, untuk berinteraksi dengan banyak mitra dan diatur oleh fosforilasi dan defosforilasi, ekspresi dan fosforilasi dapat menyebabkan berbagai konsekuensi fungsional. Di antara regulator fosforilasi tirosin p130Cas/BCAR1, reseptor tirosin kinase (RTK) dan integrin memainkan peran yang menonjol. Fosforilasi tirosin p130Cas/BCAR1 yang bergantung pada RTK dan ikatan berikutnya dengan molekul pensinyalan hilir spesifik memodulasi proses sel seperti remodeling sitoskeleton aktin, adhesi sel, proliferasi, migrasi, invasi, dan kelangsungan hidup.
Fungsi
Migrasi sel
Fosforilasi p130Cas/BCAR1 yang diperantarai oleh integrin pada saat adhesi ke matriks ekstraseluler (ECM) menginduksi pensinyalan ke hilir yang diperlukan untuk memungkinkan sel-sel menyebar dan bermigrasi pada ECM. Baik RTK dan aktivasi integrin memengaruhi fosforilasi tirosin p130Cas/BCAR1 dan mewakili cara yang efisien dimana sel menggunakan sinyal yang berasal dari faktor pertumbuhan dan aktivasi integrin untuk mengoordinasikan respons sel. Selain itu, fosforilasi tirosin p130Cas/BCAR1 pada domain substratnya dapat diinduksi oleh peregangan sel setelah perubahan dalam kekakuan matriks ekstraseluler, yang memungkinkan sel untuk merespons perubahan gaya mekanik di lingkungan sel.
Signifikansi klinis
Mengingat kemampuan protein scaffold p130Cas/BCAR1 untuk menyampaikan dan mengintegrasikan berbagai jenis sinyal dan kemudian untuk mengatur fungsi seluler utama seperti adhesi, migrasi, invasi, proliferasi, dan kelangsungan hidup, adanya korelasi yang kuat antara deregulasi ekspresi p130Cas/BCAR1 dan kanker. Ekspresi deregulasi p130Cas/BCAR1 telah diidentifikasi dalam beberapa jenis kanker. Perubahan level ekspresi p130Cas/BCAR1 pada kanker dapat dihasilkan dari amplifikasi gen, peningkatan regulasi transkripsi, atau perubahan stabilitas protein. Ekspresi berlebihan dari p130Cas/BCAR1 telah terdeteksi pada kanker payudara manusia, kanker prostat, kanker ovarium, kanker paru-paru, kanker kolorektal, karsinoma hepatoseluler, glioma, melanoma, limfoma sel anaplastik besar, dan leukemia myelogenous kronis. Kehadiran tingkat hiperfosforilasi p130Cas/BCAR1 yang menyimpang sangat mendorong proliferasi sel, migrasi, invasi, kelangsungan hidup, angiogenesis, dan resistensi obat. Telah dibuktikan bahwa tingkat tinggi ekspresi p130Cas/BCAR1 pada kanker payudara berkorelasi dengan prognosis yang lebih buruk, peningkatan kemungkinan untuk mengembangkan metastasis dan resistensi terhadap terapi. Sebaliknya, menurunkan jumlah ekspresi p130Cas/BCAR1 pada kanker ovarium, payudara, dan prostat cukup untuk menghambat pertumbuhan tumor dan perkembangan sel kanker.
p130Cas/BCAR1 memiliki kegunaan potensial sebagai penanda diagnostik dan prognostik untuk beberapa kanker manusia. Karena menurunkan p130Cas/BCAR1 dalam sel tumor sudah cukup untuk menghentikan transformasi dan perkembangannya, mungkin untuk mengusulkan p130Cas/BCAR1 dapat mewakili target terapi. Namun, sifat non-katalitik p130Cas/BCAR1 membuat sulit untuk mengembangkan inhibitor spesifik.