Metaloproteinase matriks
Metaloproteinase matriks (MMP) juga dikenal sebagai matriksin, adalah endopeptidase mengandung seng tergantung kalsium; anggota keluarga lainnya adalah adamalisin, serralisin, dan astacin. MMP adalah keluarga besar protease dikenal sebagai superfamili metzincin.
Secara kolektif, enzim ini mampu mendegradasi semua jenis protein matriks ekstraselular, tetapi juga dapat memproses sejumlah molekul bioaktif. Mereka diketahui terlibat dalam pembelahan reseptor permukaan sel, pelepasan ligan apoptosis (seperti ligan FAS), dan inaktivasi kemokin/sitokin. MMP juga dipertimbangakn memainkan peran utama dalam perilaku sel seperti proliferasi sel, migrasi (adhesi/dispersi), diferensiasi, angiogenesis, apoptosis, dan pertahanan inang.
MMP pertama kali dijelaskan pada vertebrata (1962), termasuk manusia, tetapi telah ditemukan dalam invertebrata dan tanaman. Mereka dibedakan dari endopeptidase lain dengan ketergantungan mereka pada ion logam sebagai kofaktor, kemampuan mereka untuk mendegradasi matriks ekstraselular, dan urutan DNA evolusi spesifik.
Sejarah
MMP dideskripsikan awalnya oleh Jerome Gross dan Charles Lapiere (1962), yang mengamati aktivitas enzimatik (degradasi kolagen heliks tiga) selama metamorfosis ekor kecebong (dengan menempatkan ekor kecebong dalam piring matriks kolagen). Oleh karena itu, enzim bernama kolagenase interstitial (MMP-1).
Kemudian, dimurnikan dari kulit manusia (1968), dan dikenal disintesis sebagai zimogen.
"Sistein switch" digambarkan pada tahun 1990.
Struktur
MMP memiliki struktur domain umum. Tiga domain umum adalah pro-peptida, domain katalitik, dan domain C-terminal mirip haemopexin, yang terkait dengan domain katalitik oleh daerah engsel yang fleksibel.
Klasifikasi
MMP dapat dibagi dengan cara yang berbeda.
Gen
| Gen | Nama | Lokasi | Deskripsi |
| MMP1 | Interstitial collagenase | sekresi | Substrat termasuk Col I, II, III, VII, VIII, X, gelatin |
| MMP2 | Gelatinase-A, 72 kDa gelatinase | sekresi | Substrat termasuk Gelatin, Col I, II, III, IV, Vii, X |
| MMP3 | Stromelysin 1 | sekresi | Substrat termasuk Col II, IV, IX, X, XI, gelatin |
| MMP7 | Matrilysin, PUMP 1 | sekresi | terkait membran melalui pengikatan pada kolesterol sulfat pada membran sel, substrat termasuk: fibronectin, laminin, Col IV, gelatin |
| MMP8 | Neutrophil collagenase | sekresi | Substrat termasuk Col I, II, III, VII, VIII, X, aggrecan, gelatin |
| MMP9 | Gelatinase-B, 92 kDa gelatinase | sekresi | Substrat termasuk Gelatin, Col IV, V |
| MMP10 | Stromelysin 2 | sekresi | Substrat termasuk Col IV, laminin, fibronectin, elastin |
| MMP11 | Stromelysin 3 | sekresi | MMP-11 menunjukkan lebih serupa dengan MT-MMPs, yaitu convertase-activatable dan disekresikan dikarenakan biasanya berkaitan dengan convertase-activatable MMP. Substrat termasuk Col IV, fibronectin, laminin, aggrecan |
| MMP12 | Macrophage metalloelastase | sekresi | Substrat termasuk elastin, fibronectin, Col IV |
| MMP13 | Collagenase 3 | sekresi | Substrat termasuk Col I, II, III, IV, IX, X, XIV, gelatin |
| MMP14 | MT1-MMP | terkait membran | MMP transmembran tipe I; substrat termasuk gelatin, fibronectin, laminin |
| MMP15 | MT2-MMP | terkait membran | MMP transmembran tipe I; substrat termasuk gelatin, fibronectin, laminin |
| MMP16 | MT3-MMP | terkait membran | MMP transmembran tipe I; substrat termasuk gelatin, fibronectin, laminin |
| MMP17 | MT4-MMP | terkait membran | glycosyl phosphatidylinositol-attached; substrat termasuk fibrinogen, fibrin |
| MMP18 | Collagenase 4, xcol4, xenopus collagenase | – | Tidak diketahui ortolog manusia |
| MMP19 | RASI-1, kadang-kadang diasosiasikan dengan stromelysin-4 | – | |
| MMP20 | Enamelysin | sekresi | |
| MMP21 | X-MMP | sekresi | |
| MMP23A | CA-MMP | terkait membran | type-II transmembrane cysteine array |
| MMP23B | – | terkait membran | type-II transmembrane cysteine array |
| MMP24 | MT5-MMP | terkait membran | MMP transmembran jenis 1 |
| MMP25 | MT6-MMP | terkait membran | glycosyl phosphatidylinositol-attached |
| MMP26 | Matrilysin-2, endometase | – | |
| MMP27 | MMP-22, C-MMP | – | |
| MMP28 | Epilysin | sekresi | Ditemukan tahun 2001 dan diberi nama demikian karena telah ditemukan di keratinosit manusia. Tidak seperti MMP lainnya enzim ini diekspresikan secara konstitutif dalam banyak jaringan (Diekspresikan tinggi dalam testis dan pada tingkat yang lebih rendah di paru-paru, jantung, otak, usus besar, usus, plasenta, kelenjar ludah, rahim, kulit). Sebuah treonin menggantikan prolin dalam switch sistein nya (PRCGVTD) |
Fungsi
MMP memainkan peran penting dalam renovasi jaringan yang terkait dengan berbagai proses fisiologis atau patologis seperti morfogenesis, angiogenesis, perbaikan jaringan, sirosis, arthritis, dan metastasis.
- MMP-2 dan MMP-9 dianggap penting dalam metastasis.
- MMP-1 dianggap penting dalam rheumatoid arthritis dan osteoarthritis.
MMP membuat migrasi sel lebih mudah dengan menurunkan komponen struktural ECM. Sel, di sisi lain, memiliki reseptor untuk komponen ECM struktural misalnya integrin, karena pembelahan protein ECM oleh MMP mempengaruhi sinyal dan fungsi seluler.
MMP juga terlibat pada penyakit lainnya:
- patogenesis aorta aneurisme. MMP berlebih mendegradasi protein struktural dari dinding aorta.
- degradasi myelin-basic protein dalam penyakit nuero-inflamasi
- meningkatkan pergantian matriks pada lesi restenotik
- fibrosis liver
- degradasi jaringan pada ulserasi gastrik
- pembukaan sawar darah otak setelah cedera otak
- pemecahan jaringan ikat pada penyakit periodontal
- cedera paru akut dan ARDS
Disregulasi dari keseimbangan antara MMP dan TIMP juga merupakan karakteristik dari penyakit kardiovaskular akut dan kronis.
Aktivasi
Semua MMP disintesis dalam bentuk laten (zimogen). Mereka disekresikan sebagai proenzim dan membutuhkan aktivasi ekstraseluler. Mereka dapat diaktifkan secara in vitro oleh banyak mekanisme termasuk organomerkurial, agen chaotropic, dan protease lainnya. Mereka terus dijaga inaktif oleh interaksi antara gugus sistein-sulfidril dalam domain propeptida dan terikat ion seng pada domain katalitik. Aktivasi mereka membutuhkan pembuangan proteolitik dari prodomain propeptida. Aktivasi mayoritas MMP terjadi di luar sel oleh MMP aktif atau serin proteinase.
Aktivasi MMP-2 pada permukaan sel terjadi dengan jalur tahapan yang unik yang melibatkan MMP-14 (MT1- MMP) dan tissue inhibitor of metalloproteinases 2 (TIMP-2). Selama proses ini, TIMP-2 mengikat MMP-14 pada ujung amino dan pro-MMP-2 di ujung karboksil, yang memungkinkan bersebalahan, MMP-14 non-inhibited memecah pro-MMP-2 terikat.
Inhibitor
MMP dihambat oleh tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMPs) endogen spesifik, yang terdiri dari keluarga empat protease inhibitor: TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3, dan TIMP-4.
Strategi terapi menghambat MMP
Turunan tetrasiklin
Doksisiklin, pada dosis subantimikrobial, menghambat aktivitas MMP, dan telah digunakan di berbagai sistem eksperimental untuk tujuan ini, seperti untuk erosi kornea berulang. Hal ini digunakan secara klinis untuk pengobatan penyakit periodontal dan merupakan satu-satunya inhibitor MMP yang banyak tersedia secara klinis. Obat dijual dengan nama dagang Periostat oleh perusahaan CollaGenex. Minosiklin, antibiotik tetrasiklin lain, juga telah terbukti dapat menghambat aktivitas MMP.
Bifosfonat
Bifosfonat awalnya dikembangkan untuk pengobatan gangguan dalam homeostasis kalsium dan untuk pencegahan metastasis tulang, juga menghambat aktivitas enzimatik MMP.
AE-941
AE-941 (Neovastat) yaitu ekstrak dari tulang rawan ikan hiu, menghambat MMP dan sekarang di uji klinis Fase III untuk pengobatan metastasis kanker paru-paru non-kecil.
Asam asetilsalisilat
Asam asetilsalisilat (aspirin) mengurangi risiko kanker usus besar, dengan langsung menghambat aksi MMP-2.