Penghambat tirosin kinase

Penghambat tirosin kinase (Engish: tyrosine kinase inhibitor, TKI) adalah jenis obat yang menghambat aktivitas tirosin kinase, yang merupakan enzim yang terlibat dalam jalur pensinyalan yang mengaktifkan berbagai protein. Protein-protein ini biasanya diaktifkan melalui fosforilasi, suatu proses di mana gugus fosfat ditambahkan ke protein. TKI mengganggu langkah fosforilasi ini. TKI umumnya digunakan sebagai obat untuk mengobati kanker, terutama leukemia myeloid kronis (CML), di mana mereka telah secara signifikan meningkatkan hasil pengobatan. Selain itu, mereka telah digunakan dalam pengobatan penyakit lain seperti fibrosis paru idiopatik.

Penggambat ini juga dikenal sebagai tyrphostin, sebuah istilah yang berasal dari "penghambat fosforilasi tirosin." Istilah ini pertama kali diperkenalkan dalam sebuah publikasi pada1988, yang menggambarkan senyawa yang dapat mengeblok fungsi katalitik reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR).

Penelitian terobosan tahun 1988 menandai ilustrasi awal eksplorasi sistematis dan identifikasi inhibitor dengan berat molekul rendah yang secara khusus menargetkan fosforilasi tirosin. Inhibitor ini secara selektif menghambat aktivitas tirosin kinase tanpa memengaruhi protein kinase yang bertanggung jawab atas fosforilasi serin atau treonin. Selain itu, mereka menunjukkan kemampuan untuk membedakan antara domain kinase dari reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) dan reseptor insulin. Penelitian ini lebih lanjut menunjukkan bahwa meskipun ada kesamaan dalam domain tirosin-kinase, adalah mungkin untuk merancang dan mensintesis tyrphostin yang dapat membedakan antara protein tirosin kinase yang terkait erat seperti EGFR dan mitranya yang terkait erat dengan HER2.

Pengembangan obat-obatan

Para ahli kimia medisinal ini telah berhasil mengembangkan banyak penghambat tirosin kinase (TKI) yang menargetkan tirosin kinase yang berbeda dan telah menunjukkan keefektifannya sebagai agen anti tumor dan anti leukemia. Berdasarkan penelitian-penelitian tersebut, TKI spesifik seperti imatinib dikembangkan untuk mengobati leukemia myeloid kronis (CML), sementara gefitinib dan erlotinib dirancang untuk menargetkan reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR). TKI lain yaitu dasatinib, menghambat Src tirosin kinase, telah membuktikan kemanjurannya tidak hanya sebagai agen senolitik tetapi juga sebagai pilihan terapeutik untuk CML.

Sunitinib, obat yang menghambat reseptor untuk faktor pertumbuhan fibroblast (FGF), faktor pertumbuhan turunan trombosit (PDGF), dan faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF), dikembangkan berdasarkan penelitian awal tentang penghambat tirosin kinase (TKI) yang menargetkan reseptor VEGF.

Adavosertib, di sisi lain, adalah penghambat kinase Wee1 yang saat ini sedang menjalani beberapa uji klinis untuk pengobatan tumor padat yang mudah kambuh. Namun, selama proses evaluasi toksisitas dan efektivitasnya, beberapa efek samping tertentu seperti mielosupresi, diare, dan takiaritmia supraventrikular telah diamati.

Lapatinib, yang telah menerima persetujuan FDA untuk digunakan bersama kemoterapi atau terapi hormon, saat ini sedang diuji dalam uji klinis untuk pengobatan kanker payudara yang mengekspresikan HER2 secara berlebihan. Uji coba ini mengeksplorasi kemungkinan bahwa terapi dosis tinggi intermiten dapat menawarkan kemanjuran yang lebih baik dengan tingkat toksisitas yang dapat dikelola, dibandingkan dengan pendekatan dosis kontinu standar. Uji klinis Fase I menunjukkan respons positif dan bahkan respons signifikan terhadap rejimen pengobatan ini, dengan diare sebagai efek samping yang paling sering diamati.

Mekanisme

Penghambat tirosin kinase (TKI) berfungsi melalui empat mekanisme yang berbeda:

• penghambatan kompetitif dengan adenosin trifosfat (ATP), molekul yang bertanggung jawab atas fosforilasi; persaingan dengan substrat
• persaingan gabungan dengan ATP dan substrat
• pengikatan alosterik, yang melibatkan pengikatan pada situs di luar situs aktif, yang menghasilkan perubahan konformasi yang memengaruhi aktivitasnya
• TKI dapat mengganggu sistem pendamping molekul Cdc37-Hsp90, yang diandalkan oleh tirosin kinase untuk stabilitas seluler. Gangguan ini menyebabkan ubikitinasi dan degradasi kinase.

Terapi transduksi sinyal yang menggunakan TKI juga menunjukkan potensi dalam mengobati penyakit proliferatif non-kanker dan kondisi inflamasi. Sebagai contoh, nintedanib adalah contoh TKI yang digunakan dalam pengobatan fibrosis paru idiopatik.