Meskipun berbagai penyakit menular sudah ada di Amerika pada masa pra-Columbus, ukuran populasi dan interaksi antara populasi tersebut yang terbatas (dibandingkan dengan wilayah Eropa dan Asia) menghambat penularan penyakit menular. Salah satu penyakit menular terkenal yang berasal dari Amerika adalah sifilis. Selain itu, sebagian besar penyakit menular utama yang diketahui saat ini berasal dari Dunia Lama (Afrika, Asia, dan Eropa). Era Amerika dengan penyakit menular terbatas berakhir dengan kedatangan orang Eropa di Amerika dan pertukaran mikroorganisme Kolombia, termasuk yang menyebabkan penyakit pada manusia. Infeksi dan epidemi Eurasia memiliki efek besar pada kehidupan penduduk asli Amerika di masa kolonial dan abad kesembilan belas, khususnya.
Eropa adalah persimpangan jalan di antara banyak orang yang jauh dan berbeda yang dipisahkan oleh ratusan, jika tidak ribuan, mil. Tetapi peperangan berulang dengan menyerang populasi menyebarkan penyakit menular ke seluruh benua, seperti halnya perdagangan, termasuk Jalur Sutra. Selama lebih dari 1.000 tahun para pelancong membawa barang dan penyakit menular dari Timur, di mana beberapa di antaranya telah berpindah dari hewan ke manusia. Akibat paparan kronis, banyak infeksi menjadi endemik dalam masyarakat mereka dari waktu ke waktu, sehingga orang Eropa yang bertahan secara bertahap mengembangkan kekebalan yang didapat, meskipun mereka masih menjadi sasaran pandemi dan epidemi. Orang Eropa membawa penyakit endemik seperti itu ketika mereka bermigrasi dan menjelajahi Dunia Baru.
Penduduk asli Amerika sering tertular penyakit menular melalui perdagangan dan kontak eksplorasi dengan orang Eropa, dan ini ditularkan jauh dari sumber dan pemukiman kolonial, melalui transaksi perdagangan penduduk asli Amerika. Peperangan dan perbudakan juga berkontribusi pada penularan penyakit. Karena populasi mereka sebelumnya tidak pernah terpapar oleh sebagian besar penyakit menular ini, masyarakat adat jarang memiliki kekebalan individu atau populasi yang memperoleh kekebalan dan akibatnya menderita kematian yang sangat tinggi. Banyaknya kematian mengganggu masyarakat Pribumi Amerika. Fenomena ini dikenal sebagai efek tanah dara.
Penduduk asli Amerika juga terpengaruh oleh penyakit tidak menular yang terkait dengan perubahan sosial dan kebiasaan makan kontemporer. Meningkatnya angka obesitas, gizi buruk, gaya hidup yang tidak banyak bergerak, dan isolasi sosial memengaruhi banyak orang Amerika. Meskipun terkena penyakit yang sama, penduduk asli Amerika menderita morbiditas dan mortalitas yang lebih tinggi terhadap diabetes dan penyakit kardiovaskular serta beberapa jenis kanker. Faktor sosial dan sejarah cenderung mendorong perilaku tidak sehat termasuk bunuh diri dan ketergantungan alkohol. Berkurangnya akses ke perawatan kesehatan di komunitas Penduduk Asli Amerika berarti bahwa penyakit ini serta infeksi mempengaruhi lebih banyak orang untuk jangka waktu yang lebih lama.
Kontak Eropa
Kedatangan dan pemukiman orang Eropa di Amerika menghasilkan apa yang dikenal sebagai pertukaran Kolombia. Selama periode ini para pemukim Eropa membawa banyak teknologi, hewan, tumbuhan, dan gaya hidup yang berbeda, beberapa di antaranya bermanfaat bagi masyarakat adat. Orang Eropa juga membawa tanaman dan barang kembali ke Dunia Lama. Kentang dan tomat dari Amerika menjadi bagian integral dari masakan Eropa dan Asia, misalnya.
Tetapi orang Eropa juga secara tidak sengaja membawa penyakit menular baru, termasuk cacar, wabah pes, cacar air, kolera, flu biasa, difteri, influenza, malaria, campak, demam berdarah, penyakit menular seksual (dengan kemungkinan pengecualian sifilis), tifus, tifus, tuberkulosis (meskipun bentuk infeksi ini ada di Amerika Selatan sebelum kontak), dan pertusis. Masing-masing mengakibatkan epidemi luas di antara penduduk asli Amerika, yang menderita kecacatan, penyakit, dan tingkat kematian yang tinggi. Orang Eropa yang terinfeksi penyakit semacam itu biasanya membawanya dalam keadaan tidak aktif, terinfeksi secara aktif tetapi tanpa gejala, atau hanya memiliki gejala ringan, karena selama berabad-abad Eropa telah tunduk pada proses selektif penyakit ini. Para penjelajah dan penjajah seringkali tanpa sadar menularkan penyakit kepada penduduk asli.Masuknya budak Afrika dan penggunaan jalur perdagangan komersial juga berkontribusi pada penyebaran penyakit.
Penyakit zoonosis adalah penyakit menular yang menyebar dari hewan ke manusia. Jurnalis Avery Yale Kamila melaporkan: "Karena suku Wabanaki dan penduduk asli Amerika lainnya tidak memelihara ternak pada saat itu, mereka tidak terserang penyakit zoonosis, seperti cacar air, campak dan tuberkulosis, hingga tahun 1500-an, ketika orang Eropa tiba. Penduduk asli Amerika tidak memiliki kekebalan dari penyakit seperti itu dan mati berbondong-bondong."
Infeksi yang dibawa oleh orang Eropa tidak mudah dilacak, karena ada banyak wabah dan semuanya tidak tercatat secara merata. Catatan sejarah epidemi seringkali tidak jelas atau kontradiktif dalam menggambarkan bagaimana para korban terkena dampaknya. Ruam yang disertai demam dapat berupa cacar, campak, demam berdarah, atau varicella, dan banyak epidemi yang tumpang tindih dengan beberapa infeksi yang menyerang populasi yang sama sekaligus, oleh karena itu seringkali tidak mungkin untuk mengetahui penyebab pasti kematian (walaupun penelitian DNA kuno seringkali dapat menentukan keberadaan mikroba tertentu).Cacar adalah penyakit yang dibawa oleh orang Eropa yang paling merusak penduduk asli Amerika, baik dalam hal morbiditas maupun mortalitas. Epidemi cacar pertama yang terdokumentasi dengan baik di Amerika dimulai di Hispaniola pada akhir 1518 dan segera menyebar ke Meksiko. Perkiraan angka kematian berkisar dari seperempat hingga setengah dari populasi Meksiko tengah.
Penduduk asli Amerika awalnya percaya bahwa penyakit terutama disebabkan oleh ketidakseimbangan, dalam kaitannya dengan keyakinan agama mereka. Biasanya, penduduk asli Amerika berpendapat bahwa penyakit disebabkan oleh kurangnya perlindungan magis, intrusi suatu benda ke dalam tubuh melalui ilmu sihir, atau tidak adanya jiwa yang bebas dari tubuh. Penyakit dipahami masuk ke tubuh sebagai kejadian alami jika seseorang tidak dilindungi oleh roh, atau lebih jarang sebagai akibat dari campur tangan manusia atau supernatural yang jahat. Misalnya, kepercayaan spiritual suku Cherokee menghubungkan penyakit dengan balas dendam yang dikenakan oleh hewan karena membunuh mereka. Dalam beberapa kasus, penyakit dipandang sebagai hukuman karena mengabaikan tradisi suku atau tidak mematuhi ritual suku. Kekuatan spiritual dipanggil untuk menyembuhkan penyakit melalui praktik perdukunan. Sebagian besar suku asli Amerika juga menggunakan berbagai macam tanaman obat dan zat lain dalam pengobatan penyakit.