Radium-223

Radium-223 (²²³Ra atau Ra-223) adalah sebuah isotop radium dengan waktu paruh 11,4 hari. Ia ditemukan pada tahun 1905 oleh T. Godlewski, seorang ahli kimia Polandia dari Kraków, dan secara historis dikenal sebagai aktinium X (AcX). Radium-223 diklorida adalah obat radioterapi pemancar partikel alfa yang meniru kalsium dan membentuk kompleks dengan hidroksiapatit pada area dengan pergantian tulang yang meningkat. Penggunaan utama radium-223, sebagai radiofarmasi untuk mengobati kanker metastatik pada tulang, memanfaatkan kemiripan kimiawinya dengan kalsium, dan jarak pendek dari radiasi alfa yang dipancarkannya.

Asal dan persiapan

Meskipun radium-223 secara alami terbentuk dalam jumlah kecil oleh peluruhan uranium-235, ia umumnya dibuat secara artifisial, dengan memaparkan radium-226 alami ke neutron untuk menghasilkan radium-227, yang meluruh dengan waktu paruh 42 menit menjadi aktinium-227. Aktinium-227 (waktu paruh 21,8 tahun) meluruh melalui torium-227 (waktu paruh 18,7 hari) menjadi radium-223. Jalur peluruhan ini memudahkan persiapan radium-223 dengan "memerahnya" dari generator yang mengandung aktinium-227 atau "sapi", mirip dengan sapi moly yang banyak digunakan untuk menyiapkan isotop teknesium-99m yang penting secara medis.

²²³Ra sendiri meluruh menjadi ²¹⁹Rn (waktu paruh 3,96 detik) melalui peluruhan alfa, sebuah isotop radon berbentuk gas yang berumur pendek, dengan memancarkan partikel alfa sebesar 5,979 MeV.

Penggunaan medis

Radium-223 klorida

Nama sistematis (IUPAC)
Radium-223 klorida
Data klinis
Nama dagang	Xofigo
AHFS/Drugs.com
Data lisensi	EMA:pranala, US Daily Med:pranala
Kat. kehamilan	X(US)
Status hukum	℞-only (US) Eksperimental di sebagian besar negara
Rute	injeksi
Pengenal
Nomor CAS	444811-40-9 N
Kode ATC	V10XX03
PubChem	CID 6335825
ChemSpider	none Y
UNII	RJ00KV3VTG Y
KEGG	D10398
ChEBI	CHEBI:74895
Data kimia
Rumus	223RaCl2
Massa mol.	296,91 g/mol

Produk farmasi dan penggunaan medis radium-223 melawan metastasis tulang ditemukan oleh Roy H. Larsen, Gjermund Henriksen dan Øyvind S. Bruland dan telah dikembangkan oleh mantan perusahaan Algeta ASA, dalam kemitraan dengan Bayer, di bawah nama dagang Xofigo (sebelumnya Alpharadin), dan didistribusikan sebagai larutan yang mengandung radium-223 klorida (1100 kBq/ml), natrium klorida, dan bahan lain untuk injeksi intravena. Algeta ASA kemudian diakuisisi oleh Bayer yang kini menjadi pemilik tunggal Xofigo. Regimen yang direkomendasikan adalah enam pengobatan 55 kBq/kg (1,5 μCi/kg), diulang dengan interval 4 minggu.

Mekanisme aksi

Penggunaan radium-223 untuk mengobati kanker tulang metastatik bergantung pada kemampuan radiasi alfa dari radium-223 dan produk peluruhannya yang berumur pendek untuk membunuh sel-sel kanker. Radium lebih mudah diserap oleh tulang karena kemiripan kimiawinya dengan kalsium, dengan sebagian besar radium-223 yang tidak diserap oleh tulang akan dibersihkan, terutama melalui usus, dan diekskresikan. Meskipun radium-223 dan produk peluruhannya juga memancarkan radiasi beta dan gama, lebih dari 95% energi peluruhan ini berbentuk radiasi alfa. Radiasi alfa memiliki jangkauan yang sangat pendek dalam jaringan dibandingkan dengan radiasi beta atau gama: sekitar 2-10 sel. Hal ini mengurangi kerusakan pada jaringan sehat di sekitarnya, menghasilkan efek yang lebih terlokalisasi daripada pemancar beta stronsium-89, yang juga digunakan untuk mengobati kanker tulang. Mempertimbangkan kemudahan penyerapannya oleh tulang dan jarak pendek partikel alfa, radium-223 diperkirakan memberi sel osteogenik yang ditargetkan sebuah dosis radiasi setidaknya delapan kali lebih tinggi daripada jaringan non-target lainnya.

Uji klinis dan persetujuan FDA dan EMA

Studi fase II radium-223 pada pasien kanker prostat resisten-kebiri (castration-resistant prostate cancer, CRPC) dengan metastasis tulang menunjukkan mielotoksisitas minimum dan toleransi yang baik untuk pengobatan.

²²³Ra berhasil memenuhi titik akhir utama dari sintasan keseluruhan dalam studi fase III ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer patients) untuk metastasis tulang yang dihasilkan dari CRPC pada 922 pasien.

Studi ALSYMPCA dihentikan lebih awal setelah analisis kemanjuran sementara yang telah direncanakan sebelumnya, mengikuti rekomendasi dari Komite Pemantau Data Independen, berdasarkan pencapaian peningkatan yang signifikan secara statistik dalam sintasan keseluruhan (nilai p dua sisi = 0,0022, HR = 0,699, sintasan keseluruhan rata-rata adalah 14,0 bulan untuk ²²³Ra dan 11,2 bulan untuk plasebo). Uji coba fase II sebelumnya menunjukkan peningkatan sintasan rata-rata 18,9 minggu (sekitar 4,4 bulan). Angka yang lebih rendah dari 2,8 bulan peningkatan sintasan pada hasil sementara fase III adalah kemungkinan hasil dari penghentian percobaan; waktu sintasan rata-rata untuk pasien yang masih hidup tidak dapat dihitung. Pembaruan 2014 menunjukkan peningkatan sintasan rata-rata 3,6 bulan.

Pada Mei 2013, ²²³Ra menerima persetujuan pemasaran dari Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (Food and Drug Administration, FDA) sebagai pengobatan untuk CRPC dengan metastasis tulang pada pasien dengan metastasis tulang bergejala dan tanpa penyakit viseral yang diketahui. ²²³Ra menerima tinjauan prioritas sebagai pengobatan untuk kebutuhan medis yang tidak terpenuhi, berdasarkan kemampuannya untuk memperpanjang sintasan secara keseluruhan seperti yang ditunjukkan uji coba Fase III.

Studi ini juga mendapat persetujuan di Uni Eropa pada 19 September 2013Badan Pengawas Obat Eropa (European Medicines Agency, EMA) kemudian merekomendasikan pembatasan penggunaannya pada pasien yang telah menjalani dua perawatan sebelumnya untuk kanker prostat metastatik atau yang tidak dapat menerima perawatan lain. Obat tersebut juga tidak boleh digunakan dengan abirateron asetat, prednison atau prednisolon dan penggunaannya tidak dianjurkan pada pasien dengan jumlah metastasis tulang osteoblastik yang rendah.

²²³Ra juga menunjukkan hasil awal yang menjanjikan dalam uji coba fase IIa yang mendaftarkan 23 wanita dengan metastasis tulang akibat kanker payudara yang tidak lagi merespons terapi endokrin. Pengobatan ²²³Ra mengurangi tingkat fosfatase alkali tulang (bone alkaline phosphatase, bALP) dan telopeptida-N urin (urine N-telopeptide, uNTX), penanda kunci pergantian tulang yang terkait dengan metastasis tulang pada kanker payudara, mengurangi nyeri tulang sedikit meskipun konsisten, dan dapat ditoleransi dengan baik. Uji coba Fase II lengan tunggal dan label terbuka lainnya melaporkan kemungkinan kemanjuran ²²³Ra dikombinasikan dengan terapi endokrin pada metastasis kanker payudara reseptor-hormon-positif, tulang-dominan.

Efek samping

Efek samping yang paling umum dilaporkan selama uji klinis pada pria yang menerima ²²³Ra adalah mual, muntah, diare, dan pembengkakan pada pergelangan kaki atau kaki. Kelainan yang paling umum terdeteksi selama tes darah adalah anemia, limfositopenia, leukopenia, trombositopenia dan neutropenia.

Senyawa radium-223 lainnya

Meskipun radium tidak mudah membentuk kompleks molekul yang stabil, data telah disajikan tentang metode untuk meningkatkan dan menyesuaikan spesifisitasnya untuk kanker tertentu dengan menghubungkannya dengan antibodi monoklonal, dengan melampirkan ²²³Ra dalam liposom yang mengandung antibodi pada permukaannya.

Lihat pula

• Aktinium-225
• Deret aktinium
• Bismut-213
• Isotop radium
• Radium klorida

Pranala luar

• "Radium-223". Portal Informasi Obat. Perpustakaan Kedokteran Nasional AS. 
• US FDA. FDA approves new drug for advanced prostate cancer. Siaran pers.