Sindrom Noonan dengan banyak lentigin
Sindrom Noonan dengan banyak lentigin (Noonan syndrome with multiple lentigines, NSML) adalah penyakit multisistem dominan autosomal yang jarang, disebabkan oleh mutasi pada gen protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 11 (PTPN11). Penyakit ini mempengaruhi multisistem kompleks, sebagian besar melibatkan kulit, kerangka, dan sistem kardiovaskular. Bagaimana mutasi menyebabkan masing-masing gejala tidak diketahui dengan baik; namun, saat ini sedang terus diteliti. Penyakit ini adalah RASopati, atau kelompok dari sindrom jalur Ras/MAPK.
Sindrom Noonan dengan banyak lentigin disebabkan oleh mutasi missense yang berbeda dari gen yang sama. Sindrom Noonan cukup umum (1:1.000 hingga 1:2.500 kelahiran hidup), dan penyakit neurofibromatosis 1 (yang pernah dianggap terkait dengan NSML) juga umum (1:3500). Namun, tidak ada data epidemiologi untuk NSML.
Tanda dan gejala
NSML memiliki nama lain yaitu sindrom LEOPARD, merupakan jembatan keledai yang awalnya dibuat pada 1969, sebagai penyakit yang ditandai dengan beberapa dari tujuh kondisi berikut ini. Huruf pertama dari LEOPARD, merujuk pada karakteristik "bintik-bintik" kulit, yang disebabkan oleh lentigin yang mengingatkan pada macan tutul.
- Lentigin — Makula coklat kemerahan sampai coklat tua (lesi kulit permukaan) umumnya terjadi dalam jumlah tinggi (10.000+) di sebagian besar kulit, kadang-kadang lebih tinggi dari cakupan 80%. Ini bahkan bisa muncul di dalam mulut (pipi), atau di permukaan mata (sklera). Ini memiliki batas yang tidak teratur dan ukurannya berkisar dari 1 mm ke bintik-bintik café-au-lait, dengan diameter beberapa sentimeter. Juga, dapat diamati beberapa area hipopigmentasi seperti vitiligo.
- Abnormalitas konduksi elektrokardiografi: Umumnya terlihat pada elektrokardiograf sebagai bundle branch block.
- Hipertelorisme okular: Mata melebar, yang menyebabkan kemiripan wajah yang sama di antara pasien. Kelainan wajah merupakan gejala tertinggi kedua setelah lentigin. Kelainan juga meliputi: akar hidung yang lebar, prognatisme (rahang bawah yang menonjol), atau telinga yang letaknya rendah, mungkin berotasi.
- Stenosis pulmonal: Penyempitan arteri pulmonalis saat keluar dari jantung. Juga terdapat kelainan jantung lainnya, termasuk stenosis aorta, atau prolaps katup mitral.
- Genitalia abnormal: biasanya kriptorkismus (retensi testis dalam tubuh) atau monorkisme (testis tunggal). Pada pasien wanita, ini muncul sebagai ovarium yang hilang atau tunggal, jauh lebih sulit untuk dideteksi secara alami. Pencitraan ultrasound dilakukan secara berkala, dari usia 1 tahun, untuk menentukan apakah ada ovarium.
- Pertumbuhan terbelakang (retarded growth): Pertumbuhan lambat, atau terhambat. Sebagian besar bayi baru lahir dengan sindrom ini memiliki berat dan panjang lahir normal, tetapi akan sering melambat dalam tahun pertama.
- Tuli (deafness): Sensorineural (ketulian saraf).
Patofisiologi
Pada dua mutasi dominan NSML (Y279C dan T468M), mutasi menyebabkan hilangnya aktivitas katalitik protein SHP2 (produk gen dari gen PTPN11), yang sebelumnya tidak dikenali efeknya dari kelas mutasi ini. Mutasi akan mengganggu faktor pertumbuhan dan pensinyalan terkait. Penelitian-penelitian lebih lanjut menegaskan mekanisme ini, dan juga diperlukan penelitian tambahan untuk menentukan bagaimana hal ini berhubungan dengan semua efek yang diamati dari NSML.
Diagnosis
Keberadaan penyakit ini dapat dikonfirmasi dengan tes genetik. Dalam sebuah penelitian terhadap 10 bayi dengan indikasi klinis NSML sebelum usia satu pertama, 8 (80%) pasien dikonfirmasi memiliki dugaan mutasi. Pasien tambahan dengan mutasi yang dicurigai, kemudian ditemukan memiliki penyakit neurofibromatosis tipe 1, mengikuti pemeriksaan dari ibu.
Terdapat 5 varian alelik yang diidentifikasi bertanggung jawab untuk NSML. Y279C, T468M, A461T, G464A, dan Q510P tampaknya merupakan mutasi familial yang unik, karena semua varian lainnya disebabkan oleh kesalahan transisi, bukan transversi.
Perawatan
Prognosis
NSML bukanlah penyakit yang mengancam jiwa, kebanyakan orang yang didiagnosis dengan penyakit ini hidup dengan normal. Kardiomiopati obstruktif dan temuan patologis lain yang melibatkan sistem kardiovaskular dapat menjadi penyebab kematian pada pasien yang memiliki kelainan jantung parah.
Epidemiologi
Berbagai literatur menggambarkan sindrom ini sebagai "langka" atau "sangat jarang". Tidak tersedia data epidemiologi mengenai berapa banyak orang yang menderita sindrom ini di seluruh dunia; namun, terdapat sekitar 200 kasus yang tercatat dalam literatur medis.
Sejarah
Pada 1936, Zeisler dan Becker pertama kali menggambarkan sindrom dengan banyak lentigin, hipertelorisme, pectus carinatum (tulang dada yang menonjol), dan prognatisme (penonjolan rahang bawah). Laporan terus-bertambah selama bertahun-tahun. Pada 1962, kelainan jantung dan perawakan pendek pertama kali dikaitkan dengan penyakit ini. Pada 1966, tiga kasus keluarga ditambahkan, mengenai seorang ibu, putra, dan putrinya. Kasus lainnya ditambahkan pada 1968, kasus seorang ibu dari dua anak yang terpisah (ayah yang berbeda).
Diyakini hingga akhir 2002 bahwa NSML terkait dengan neurofibromatosis tipe I (sindrom von Recklinghausen). Faktanya, karena ICD9 dan ICD10 tidak memiliki kode diagnosis spesifik untuk NSML, kode diagnosis untuk neurofibromatosis tipe I terkadang masih digunakan untuk tujuan diagnostik, meskipun telah ditunjukkan bahwa gen tersebut tidak terkait dengan lokus neurofibromatosis tipe I.