Tahap-tahap penelitian klinis

Tahap-tahap penelitian klinis adalah tahapan pada penelitian klinis ketika ilmuwan melakukan percobaan intervensi kesehatan untuk memperoleh bukti yang cukup sehingga intervensi tersebut dianggap efektif sebagai pengobatan medis. Untuk pengembangan obat, tahapan klinis dimulai dengan pengujian keamanan pada beberapa orang sebagai subjek, kemudian diperluas ke banyak peserta studi (berpotensi hingga puluhan ribu peserta) untuk menentukan apakah pengobatannya efektif. Penelitian klinis dilakukan terhadap kandidat obat, kandidat vaksin, alat kesehatan baru, dan tes diagnostik baru.

Ringkasan

Uji klinis yang menguji produk medis potensial umumnya diklasifikasikan menjadi empat tahapan atau fase. Proses pengembangan obat biasanya akan berlanjut melalui keempat tahapan tersebut selama bertahun-tahun. Jika suatu obat berhasil melewati tahap I, II, dan III, biasanya obat tersebut akan disetujui oleh badan pengawas nasional untuk digunakan pada populasi umum. Uji coba tahapan IV adalah studi 'pascapemasaran' atau 'pengawasan' yang dilakukan untuk memantau keamanan selama beberapa tahun.

Studi praklinis

Sebelum uji klinis dilakukan untuk kandidat obat, vaksin, perangkat medis, atau uji diagnostik, produk kandidat tersebut diuji secara ekstensif dalam studi praklinis. Studi ini melibatkan percobaan in vitro (dalam tabung reaksi atau kultur sel) dan in vivo (pada hewan model) menggunakan bahan penelitian dengan dosis yang luas untuk mendapatkan informasi awal tentang efikasi, toksisitas, dan farmakokinetika. Uji semacam ini membantu pengembang untuk memutuskan apakah kandidat obat memiliki manfaat ilmiah untuk pengembangan lebih lanjut.

Tahap 0

Tahap 0 adalah sebutan baru untuk uji coba eksplorasi opsional yang dilakukan sesuai dengan Panduan tentang Studi Eksplorasi Investigasi Obat Baru tahun 2006 dari Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA). Uji coba tahap 0 juga dikenal sebagai studi mikrodosis manusia dan dirancang untuk mempercepat pengembangan obat atau media kontras yang menjanjikan — dengan menetapkan sejak dini apakah obat atau agen tersebut berperilaku pada manusia seperti yang diharapkan pada studi praklinis. Ciri khas dari uji coba tahap 0 termasuk pemberian dosis subterapeutik tunggal untuk sejumlah kecil subjek (10 hingga 15 peserta) untuk mengumpulkan data awal tentang sifat farmakokinetika agen (apa yang dilakukan tubuh terhadap obat).

Studi tahap 0 tidak memberikan data tentang keamanan atau efikasi (kemanjuran) karena berdasarkan definisi dosis, zat yang diberikan terlalu rendah untuk menimbulkan efek terapeutik. Perusahaan pengembangan obat melakukan studi tahap 0 untuk menentukan peringkat kandidat obat dalam rangka memutuskan kandidat mana yang memiliki parameter farmakokinetika terbaik pada manusia untuk dikembangkan lebih lanjut. Mereka memungkinkan keputusan ya/tidak yang didasarkan pada model manusia yang relevan alih-alih mengandalkan data hewan yang terkadang tidak konsisten.

Tahap I

Uji coba tahap I merupakan langkah pertama pengujian pada subjek manusia. Tahapan ini dirancang untuk menguji keamanan, efek samping, dosis terbaik, dan metode formulasi obat. Uji coba tahap I tidak diacak dan karenanya rentan terhadap bias seleksi.

Biasanya, sekelompok kecil sukarelawan yang beranggotakan 20–100 orang sehat akan direkrut. Uji coba ini sering dilakukan di klinik uji klinis, tempat subjek dapat diamati oleh staf yang bekerja penuh-waktu. Klinik uji klinis ini sering dijalankan oleh organisasi penelitian kontrak (CRO) yang melakukan penelitian atas nama perusahaan farmasi atau peneliti lainnya. Subjek yang menerima obat biasanya diamati sampai beberapa waktu paruh obat telah berlalu. Tahap ini dirancang untuk menilai keamanan (farmakovigilans), tolerabilitas, farmakokinetika, dan farmakodinamika obat. Uji coba tahap I biasanya mencakup kisaran dosis, juga disebut studi eskalasi dosis, untuk menemukan dosis terbaik dan teraman dan untuk menemukan titik ketika suatu senyawa terlalu beracun untuk diberikan. Kisaran dosis yang diuji biasanya kurang dari dosis yang menyebabkan kerusakan pada pengujian hewan. Uji coba tahap I sering kali melibatkan sukarelawan yang sehat. Namun, ada beberapa keadaan ketika pasien klinis digunakan, seperti pasien yang menderita kanker stadium akhir atau HIV dan ketika pengobatan tersebut cenderung membuat orang yang sehat menjadi sakit. Studi ini biasanya dilakukan di klinik yang dikontrol ketat yang disebut Unit Farmakologis Pusat (CPU), tempat partisipan menerima perhatian dan pengawasan medis 24 jam sehari. Selain individu tidak sehat yang disebutkan sebelumnya, "pasien yang biasanya sudah mencoba dan gagal memperbaiki kondisi mereka berdasarkan terapi standar yang ada" juga dapat berpartisipasi dalam uji coba tahap I. Para relawan dibayar dengan biaya ketidaknyamanan yang bervariasi untuk waktu yang mereka habiskan di pusat relawan.

Di Amerika Serikat, sebelum memulai uji coba tahap I, sponsor harus menyerahkan aplikasi Investigasi Obat Baru ke FDA yang merinci data awal tentang obat yang dikumpulkan dari model seluler dan studi hewan.

Uji coba tahap I dapat dibagi lagi:

Dosis tunggal meningkat (tahap Ia)

Dalam studi dosis tunggal meningkat, kelompok kecil subjek diberi dosis tunggal obat lalu mereka diamati dan diuji untuk jangka waktu tertentu untuk memastikan keamanan. Biasanya, sejumlah kecil peserta, biasanya tiga orang, diberi dosis tertentu secara berurutan. Jika mereka tidak menunjukkan efek samping yang merugikan dan data farmakokinetika secara kasar sejalan dengan nilai aman yang diprediksi, dosis akan ditingkatkan, dan kelompok subjek baru akan diberikan dosis yang lebih tinggi. Jika toksisitas yang tidak dapat diterima kemudian diamati pada salah satu dari tiga peserta, sejumlah peserta tambahan, biasanya tiga, diperlakukan dengan dosis yang sama. Proses ini dilanjutkan sampai tingkat keamanan farmakokinetika yang dihitung sebelumnya tercapai atau efek samping yang tidak dapat ditoleransi mulai muncul (saat obat dikatakan telah mencapai dosis maksimum yang dapat ditoleransi (MTD)). Jika toksisitas tambahan yang tidak dapat diterima teramati, peningkatan dosis akan dihentikan dan dosis tersebut, atau mungkin dosis sebelumnya, dinyatakan sebagai dosis yang dapat ditoleransi secara maksimal. Rancangan khusus ini mengasumsikan bahwa dosis yang ditoleransi secara maksimal terjadi ketika sekitar sepertiga dari peserta mengalami toksisitas yang tidak dapat diterima. Variasi dari desain ini ada, tetapi kebanyakan serupa.

Dosis berganda meningkat (tahap Ib)

Studi dosis berganda meningkat bertujuan menyelidiki farmakokinetika dan farmakodinamika dari beberapa dosis obat untuk melihat keamanan dan tolerabilitasnya. Dalam studi ini, sekelompok pasien menerima beberapa dosis rendah obat, sementara sampel (darah, dan cairan lain) dikumpulkan pada berbagai titik waktu dan dianalisis untuk memperoleh informasi tentang bagaimana obat tersebut diproses di dalam tubuh. Dosis kemudian ditingkatkan untuk kelompok selanjutnya hingga tingkat yang telah ditentukan.

Efek makanan

Uji coba singkat dirancang untuk menyelidiki adanya perbedaan penyerapan obat oleh tubuh akibat relawan uji makan sebelum obat diberikan. Studi ini biasanya dijalankan sebagai studi silang, dengan relawan diberi dua dosis obat yang identik saat berpuasa dan setelah diberi makan.

Tahap II

Setelah dosis atau kisaran dosis ditentukan, tujuan selanjutnya adalah mengevaluasi apakah obat tersebut memiliki aktivitas atau efek biologis. Uji coba tahap II dilakukan pada kelompok yang lebih besar (50–300 orang) dan dirancang untuk menilai seberapa baik obat tersebut bekerja, serta untuk melanjutkan penilaian keamanan tahap I pada kelompok relawan dan pasien yang lebih besar. Pengujian genetik umum dilakukan, terutama bila ditemukan bukti berupa adanya variasi dalam kecepatan metabolisme. Ketika proses pengembangan obat baru mengalami kegagalan, kegagalan tersebut biasanya terjadi selama uji coba tahap II ketika diketahui bahwa obat tidak bekerja sesuai rencana atau memiliki efek toksik.

Studi tahap II terkadang dibagi menjadi tahap IIa dan tahap IIb. Tidak ada definisi formal untuk kedua subkategori ini, tetapi secara umum:

• Studi tahap IIa biasanya merupakan studi percontohan yang dirancang untuk menunjukkan efikasi klinis atau aktivitas biologis (studi 'bukti konsep');
• Studi tahap IIb menentukan dosis optimal ketika obat menunjukkan aktivitas biologis dengan efek samping minimal (studi 'penemuan dosis pasti').

Desain percobaan

Beberapa uji coba tahap II dirancang sebagai rangkaian kasus, yang menunjukkan keamanan dan aktivitas obat dalam kelompok peserta yang dipilih. Uji coba tahap II lainnya dirancang sebagai uji acak terkendali, saat beberapa pasien menerima obat atau perangkat dan pasien yang lain menerima plasebo atau pengobatan standar. Uji coba acak tahap II memiliki pasien yang jauh lebih sedikit daripada uji coba acak tahap III.

Contoh: desain kanker

Pada tahap pertama, peneliti mencoba untuk menyingkirkan obat yang tidak memiliki atau hanya memiliki sedikit aktivitas biologis. Misalnya, peneliti dapat menentukan bahwa obat harus memiliki tingkat aktivitas minimal pada 20% partisipan. Jika perkiraan tingkat aktivitas kurang dari 20%, peneliti memilih untuk tidak mempertimbangkan obat ini lebih lanjut, setidaknya tidak pada dosis yang dapat ditoleransi secara maksimal. Jika estimasi tingkat aktivitas melebihi 20%, peneliti akan menambahkan lebih banyak peserta untuk mendapatkan estimasi yang lebih baik dari tingkat respons. Umumnya, sebuah studi untuk mengesampingkan tingkat respons 20% atau lebih rendah melibatkan 14 peserta. Jika tidak ada tanggapan yang diamati pada 14 peserta pertama, obat tersebut dianggap tidak memiliki tingkat aktivitas 20% atau lebih tinggi. Jumlah peserta tambahan bergantung pada tingkat presisi yang diinginkan, tetapi berkisar antara 10 hingga 20 orang. Dengan demikian, studi kanker tahap II yang khas mungkin melibatkan kurang dari 30 orang untuk memperkirakan tingkat respons.

Efikasi vs efektivitas

Ketika sebuah penelitian menilai efikasi atau kemanjuran, studi tersebut melihat apakah obat yang diberikan dengan cara tertentu—yang dijelaskan dalam penelitian tersebut—mampu mepengaruhi hasil yang diinginkan (misalnya ukuran tumor) dalam populasi yang dipilih (misalnya pasien kanker tanpa penyakit lain yang sedang dideritanya). Ketika sebuah penelitian menilai efikasi, tujuannya yaitu menentukan apakah pengobatan akan memengaruhi penyakit. Pada studi efektivitas, peserta diperlakukan sebagaimana ketika pengobatan diresepkan dalam praktik yang sebenarnya. Hasil dalam studi efektivitas juga lebih umum diterima daripada sebagian besar studi efikasi (misalnya apakah pasien merasa lebih baik, lebih jarang datang ke rumah sakit, atau hidup lebih lama dalam studi efektivitas dibandingkan dengan skor tes yang lebih baik atau jumlah sel yang lebih rendah dalam studi efikasi). Biasanya pengendalian terhadap jenis partisipan pada studi efektivitas kurang ketat dibandingkan studi efikasi karena para peneliti tertarik untuk mengetahui apakah obat tersebut akan memiliki efek yang luas pada populasi pasien dengan penyakit tersebut.

Tingkat kesuksesan

Program klinis tahap II secara historis mengalami tingkat keberhasilan terendah dari empat tahapan perkembangan. Pada tahun 2010, persentase uji coba tahap II yang dilanjutkan ke tahap III adalah 18%, dan hanya 31% dari kandidat perkembangan yang maju dari tahap II ke tahap III, dalam sebuah studi uji coba besar yang dilakukan selama 2006–2015.

Tahap III

Tahap ini dirancang untuk menilai efektivitas intervensi baru dan, dengan demikian, nilainya dalam praktik klinis. Studi tahap III adalah uji coba multipusat terkontrol secara acak pada kelompok pasien besar (300–3.000 atau lebih, tergantung pada penyakit atau kondisi medis yang diteliti) dan ditujukan untuk menilai secara definitif seberapa efektif obat tersebut, dibandingkan dengan 'standar emas' pengobatan saat ini. Karena jumlah peserta dan durasinya yang relatif lama, uji coba tahap III merupakan uji coba yang paling mahal, memakan waktu, dan sulit untuk dirancang dan dijalankan, terutama dalam terapi untuk kondisi medis kronis. Uji coba tahap III dari kondisi atau penyakit kronis sering kali memiliki periode tindak lanjut yang singkat untuk evaluasi, yang relatif terhadap periode waktu intervensi dapat digunakan dalam praktik. Tahap ini kadang-kadang disebut "tahap prapemasaran" karena mengukur respons konsumen terhadap obat tersebut.

Umumnya, uji coba tahap III tertentu terus berlanjut sambil menunggu keputusan terhadap pengajuan regulasi di badan regulasi yang sesuai. Hal ini memungkinkan pasien untuk terus menerima obat yang mungkin bisa menyelamatkan nyawa sampai obat tersebut dapat diperoleh dengan membeli. Alasan lain untuk melakukan uji coba pada tahap ini termasuk upaya sponsor pada "perluasan label" (untuk menunjukkan bahwa obat juga bekerja untuk jenis pasien atau penyakit tambahan di luar penggunaan asli obat — yang telah disetujui untuk pemasaran), untuk mendapatkan data keamanan tambahan, atau untuk mendukung klaim pemasaran obat tersebut. Oleh beberapa perusahaan, studi dalam tahap ini dikategorikan sebagai "studi tahap IIIB."

Meskipun tidak diwajibkan dalam semua kasus, biasanya diharapkan ada setidaknya dua uji coba tahap III yang berhasil, yang menunjukkan keamanan dan efikasi obat, untuk mendapatkan persetujuan dari badan pengatur yang sesuai seperti FDA (AS), atau EMA (Uni Eropa).

Setelah obat terbukti secara memuaskan setelah uji coba tahap III, hasil uji coba biasanya digabungkan menjadi dokumen besar yang berisi deskripsi komprehensif tentang metode dan hasil studi pada manusia dan hewan, prosedur pembuatan, detail formulasi, dan umur simpan. Kumpulan informasi ini membentuk "pengajuan regulasi" untuk ditinjau oleh otoritas regulasi yang sesuai di berbagai negara. Mereka akan meninjau pengajuan, dan jika dapat diterima, memberikan persetujuan kepada sponsor untuk memasarkan obat tersebut.

Di Amerika Serikat, sebagian besar obat yang menjalani uji klinis tahap III dapat dipasarkan di bawah norma FDA dengan rekomendasi dan pedoman yang tepat melalui Aplikasi Obat Baru (NDA) yang berisi semua data manufaktur, praklinis, dan klinis. Jika ada efek samping yang dilaporkan di mana pun, obat harus segera ditarik dari pasaran. Meskipun sebagian besar perusahaan farmasi menahan diri dari praktik ini, bukan hal yang aneh melihat banyak obat menjalani uji klinis tahap III di pasar.

Desain adaptif

Desain uji coba individu dapat diubah selama uji coba—biasanya selama tahap II atau III—untuk mengakomodasi hasil sementara untuk kepentingan pengobatan, menyesuaikan analisis statistik, atau untuk mencapai penghentian awal desain yang tidak berhasil, melalui proses yang disebut "desain adaptif". Contohnya adalah Uji Coba Solidaritas oleh Organisasi Kesehatan Dunia 2020, uji Penemuan di Eropa, dan Uji Coba Pemulihan di Inggris untuk orang yang dirawat di rumah sakit dengan infeksi COVID-19 berat, yang masing-masing menerapkan desain adaptif untuk mengubah parameter uji coba dengan cepat sebagai hasil dari strategi terapi eksperimental yang muncul.

Desain adaptif dalam uji klinis tahap II hingga III yang sedang berlangsung pada kandidat terapi dapat mempersingkat durasi uji coba dan menggunakan lebih sedikit subjek, sehingga kemungkinan mempercepat keputusan untuk penghentian atau keberhasilan awal, dan mengoordinasikan perubahan desain untuk uji coba spesifik di seluruh lokasi internasionalnya.

Tingkat kesuksesan

Untuk vaksin, probabilitas keberhasilan berkisar dari 7% untuk kandidat yang tidak disponsori industri hingga 40% untuk kandidat yang disponsori industri.

Tinjauan tahun 2019 tentang tingkat keberhasilan rata-rata uji klinis pada fase dan penyakit yang berbeda selama tahun 2005 hingga 2015 menemukan bahwa kisaran keberhasilan antara 5 hingga 14%. Jika dipisahkan dengan penyakit yang diteliti, uji coba obat kanker rata-rata hanya berhasil 3%, sedangkan obat oftalmologi dan vaksin untuk penyakit menular 33% berhasil. Uji coba yang menggunakan biomarker penyakit, terutama dalam studi kanker, lebih berhasil daripada yang tidak menggunakan biomarker.

Sebuah tinjauan tahun 2010 menemukan bahwa sekitar 50% dari kandidat obat gagal selama uji coba tahap III atau ditolak oleh badan pengatur nasional.

Biaya tahap II/III

Jumlah uang yang dihabiskan untuk uji coba tahap II atau III bergantung pada banyak faktor, dengan bidang terapeutik yang dipelajari, dan jenis prosedur klinis sebagai pendorong utama; studi tahap II mungkin menelan biaya sebanyak $20 juta, dan tahap III sebanyak $53 juta.

Tahap IV

Uji coba tahap IV juga dikenal sebagai uji coba surveilans pascapemasaran, atau secara informal sebagai uji coba konfirmasi. Uji coba tahap IV melibatkan pengawasan keamanan (farmakovigilans) dan dukungan teknis berkelanjutan untuk obat setelah mendapat izin untuk dijual (misalnya setelah persetujuan di bawah Program Percepatan Persetujuan FDA). Studi tahap IV mungkin diperlukan oleh otoritas pengatur atau mungkin dilakukan oleh perusahaan sponsor demi persaingan (menemukan pasar baru untuk obat) atau alasan lain (misalnya, obat mungkin belum diuji interaksinya dengan obat lain atau pada kelompok populasi tertentu seperti wanita hamil, yang kemungkinan tidak akan menjalani uji coba). Pengawasan keamanan dirancang untuk mendeteksi efek samping yang jarang atau jangka panjang pada populasi pasien yang jauh lebih besar dan jangka waktu yang lebih lama dibandingkan yang mungkin terjadi selama uji klinis tahap I hingga III. Efek berbahaya yang ditemukan dalam uji coba tahap IV dapat mengakibatkan obat tidak lagi dijual atau dibatasi untuk penggunaan tertentu; contohnya termasuk cerivastatin (nama merek Baycol dan Lipobay), troglitazone (Rezulin) dan rofecoxib (Vioxx).

Biaya keseluruhan

Seluruh proses pengembangan obat dari penelitian praklinis hingga pemasaran dapat memakan waktu sekitar 12 hingga 18 tahun dan sering kali menghabiskan biaya lebih dari $1 miliar.